WGS- und RNA-seq-Kombination: Multidisziplinäre Fallstudien zur Diagnose und Behandlung von Krankheiten

Mit der kontinuierlichen Entwicklung der Lebenswissenschaften, Genomsequenzierung Die Technologie hat eine rasante Innovation durchlaufen, und die Sequenzierungskosten wurden erheblich gesenkt, wodurch sie zur treibenden Kraft für den Fortschritt der klinischen Gen-Diagnose geworden ist. Die tiefgreifenden Veränderungen "von lokal zu panoramisch" und "von einzeln zu kombiniert", die durch diese technologische Innovation verursacht werden, verändern das Muster der klinischen Gen-Diagnose in alle Richtungen und treiben dieses Feld in eine neue Phase der schnellen Entwicklung.

In den letzten Jahren hat sich die multimethodische Kombination mit der Genuntersuchung zunehmend zum Schwerpunkt der wissenschaftlichen Forschung und klinischen Anwendung entwickelt. Unter diesen ist die gemeinsame Analyse von Whole-Genome-Sequenzierung (WGS) und Transkriptom-Sequenzierung (RNA-Seq) ist entstanden. Mit ihren komplementären Vorteilen wurde die Fähigkeit, die Variationsfunktion nicht-kodierender Regionen zu interpretieren, erheblich gestärkt, und die Effizienz der Gen-Diagnose wurde signifikant verbessert. Dieses gemeinsame Analysemodell bietet nicht nur eine umfassendere und genauere Perspektive für Forscher, um die Krankheitsursachen tiefgreifend zu untersuchen, sondern legt auch eine solide Grundlage für Kliniker, um personalisierte Diagnose- und Behandlungsprogramme zu entwickeln.

Dieses Papier behandelt die Anwendung von WGS in Kombination mit RNA-seq in der Untersuchung von Ataxie, Hepatoblastom, kongenitaler Glykosylierungsstörung, Autismus und Lungenadenokarzinom anhand mehrerer Fälle und bietet eine neue Richtung für die Diagnose und Behandlung von Krankheiten.

Anwendung von WGS und RNA-seq in der molekularen Diagnostik von Ataxie

Titel: Integration von Multi-Omics-Technologien für die molekulare Diagnostik bei Ataxie-Patienten

Veröffentlichen Magazin: Front Genet

Impact Faktoren: 2,8

Veröffentlichungsdatum: 2024.01.04

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Ataxie ist eine Gruppe von hoch heterogenen Erkrankungen des Nervensystems mit unterschiedlichen genetischen Ursachen (wie Einzel-Nukleotid-Polymorphismen, strukturellen Variationen, wiederholten Expansionen usw.), was eine genaue molekulare Diagnose erschwert. Obwohl der Fortschritt der Genomsequenzierungstechnologie die Erfolgsquote der Teil-Diagnosen verbessert hat, gibt es immer noch eine große Anzahl von Patienten, die keine klare molekulare Ursache erhalten konnten. Ziel dieser Studie ist es, WGS-, RNA-seq- und LRS-Techniken zu integrieren, um potenzielle pathogenetische Variationen in komplexen Ataxiefällen zu erkunden und zu verifizieren.

Vier der acht Patienten (50%) wurden durch multivariate Analysen identifiziert, und der potenzielle molekulargenetische Mechanismus der Erkrankung wurde erfolgreich aufgezeigt, was eine wichtige Grundlage für den anschließenden individuellen Diagnose- und Behandlungsplan lieferte.

• SPG7: Zwei Mutationen (heterozygote Mutationen), die sich in verschiedenen Allelen befinden, wurden gefunden, eine Missense-Mutation und die andere eine Nonsense-Mutation, die mit rezessiver Ataxie in Verbindung standen.
• ELOVL4: Eine Intronvariation in der Nähe einer Spleißstelle wurde festgestellt, die zum Sprung der Exons 4 und 5 führte, und der Spleißdefekt wurde weiter durch LRS verifiziert.
• PMPCB: Es wurde festgestellt, dass eine Intronmutation dazu führte, dass Exon 9 übersprungen wurde, und die Genexpression um mehr als 50 % abnahm.
• ATXN2: Es wurde festgestellt, dass CAG wiederholt erweitert wurde (32 Wiederholungen) und die Schwelle der variablen Permeabilität erreichte, die mit SCA2 in Verbindung stand.

Bei ATXN2-Trägern wurde eine potenzielle Modifikationsmutation von ZFYVE26 entdeckt, die einen modifizierenden Effekt auf den Phänotyp der Patienten haben könnte.

Funktionale Validierung der pathogenen genomischen Veränderungen von Individuum #4 (Audet et al., 2024)

Diese Studie hebt das große Potenzial der Multimethodologie in der molekularen Diagnostik komplexer genetischer Erkrankungen hervor, insbesondere in schwierigen Fällen, in denen traditionelle Nachweismethoden machtlos sind. Durch die organische Integration von WGS, RNA-Seq und LRS konnte das Forschungsteam nicht nur die Erfolgsquote der molekularen Diagnostik bei Patienten mit paroxysmaler Ataxie auf 50 % steigern, sondern auch neue pathogenetische Mechanismen wie Variationen an Spleißstellen in nicht-kodierenden Regionen (wie ELOVL4 und PMPCB-Intronvariationen) sowie die Amplifikation von Mikrosatellitenwiederholungen (wie CAG32 von ATXN2) entdecken. Diese Multi-Omics-Gemeinschaftsstrategie bietet einen systematischen Rahmen zur Analyse der klinischen phänotypischen Heterogenität, und die durch sie generierten Genom-Transkriptom-Assoziationsdaten legen auch eine wichtige Grundlage für die Erforschung des synergistischen pathogenetischen Effekts genetischer Modifikationsfaktoren (wie der ZFYVE26-Mutation).

Funktionale transcriptomische Validierung von Genen mit vermuteten alternativen Spleißvarianten (Audet et al., 2024)

Enthüllen Sie die genetische Pathogenese von HB basierend auf WGS und RNA-seq.

Titel: Ganzgenomsequenzierung und RNA-Sequenzierungsanalyse enthüllen neuartige Risikogene und unterschiedliche Expressionsmuster bei Hepatoblastom

Veröffentlichen Magazin: Gen

Impact Faktoren: 3,68

Veröffentlichungsdatum: 01.03.2024

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Hepatoblastom (HB) ist ein seltener bösartiger Leberkrebs, der hauptsächlich Säuglinge und Kinder betrifft. Seine histologischen Merkmale ähneln denen von fetalen Hepatozyten, reifen Hepatozyten oder Gallengangszellen. HB macht etwa 28 % aller bösartigen Lebertumoren bei Kindern und Jugendlichen aus, und der pathologische Mechanismus ist noch unklar. Diese Studie enthüllt die genetischen Veränderungen von HB durch WGS- und RNA-seq-Technologie und identifiziert potenzielle pathogenetische Gene und verwandte molekulare Mechanismen.

Variation von bekannten pathogenen Genen

• CTNNB1, AXIN2 und PARP1: Schädliche Mutationen dieser Gene wurden nachgewiesen, was ihre Rolle in der Pathogenese von HB unterstützt. In früheren Studien wurde berichtet, dass diese Gene mit HB in Verbindung stehen.
• CTNNB1 ist mit dem Wnt/β-Catenin-Signalweg verbunden, und seine Mutation kann zu unkontrollierter Zellproliferation führen.
• AXIN2 ist ein negativer Regulator des Wnt-Signalwegs, und seine Mutation kann das Gleichgewicht des Signalwegs weiter stören.

Circos-Diagramme aller somatischen CNVs in HB-Tumor-Normalproben, die mit Delly (Wang et al., 2024) identifiziert wurden.

Neu entdeckte potenziell verwandte Gene

• BRCA2 und GPC3: Ihre Rollen bei HB sind nicht klar, aber sie könnten an der Tumorentwicklung durch DNA-Reparatur (BRCA2) oder Regulation der extrazellulären Matrix (GPC3) beteiligt sein.
• ABC C2: Es wurde durch die ACMG-Analyse als potenzielles pathogenes Gen identifiziert, das möglicherweise mit dem Risiko für HB in Verbindung steht.

Differenzielle Genexpression

• Die Kandidatengene: IGF1R, METTL1, AXIN2 und TP53 waren in HB-Tumorgeweben signifikant abnormal (P < 0,01).
• IGF1R: Insulinähnlicher Wachstumsfaktor-Rezeptor, der eng mit Zellwachstum und -proliferation verbunden ist.
• Mettl 1: RNA-Methylierungs-bezogenes Enzym, das das Tumorwachstum möglicherweise durch epigenetische Mechanismen beeinflussen kann.
• AXIN2: Es ist nicht nur am Wnt-Signalweg beteiligt, sondern könnte auch eine Rolle im Tumormetabolismus spielen.
• TP53: Ein klassisches Tumorsuppressorgen, dessen Abnormalität die Zellzyklusregulation und DNA-Reparatur zerstören kann.

Blasendiagramme für GO-Analyse und KEGG-Analyse (Wang et al., 2024)

Diese Studie in Kombination mit WGS- und RNA-seq-Technologie lieferte neue Einblicke in die ätiologische Untersuchung von HB. Die Studie verifizierte nicht nur die Pathogenität bekannter Gene (wie CTNNB1 und AXIN2), sondern enthüllte auch neue potenzielle Gene (wie BRCA2, GPC3 und ABCC2). Gleichzeitig bieten die durch RNA-seq entdeckten Kandidatengene (wie IGF1R, METTL1 und TP53) potenzielle Ziele für die personalisierte Diagnostik und Behandlung von HB.

WGS und RNA-seq zeigen Intronvariationen im Zusammenhang mit der ATP6AP1-mRNA-Verarbeitung

Titel: Genom- und RNA-Sequenzierung waren entscheidend, um kryptische intronische Varianten aufzudecken, die mit defekter ATP6AP1-mRNA-Verarbeitung assoziiert sind.

Veröffentlichen Sie die Zeitschrift: Molekulare Genetik und Stoffwechsel

Impact Faktoren: 3,7

Veröffentlichungsdatum: 06.07.2024

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ATP6AP1-CDG gehört zur X-gebundenen kongenitalen Glykosylierungsstörung (CDG) und die pathogene Mechanismus ist direkt mit Variationen des atp6ap1-Gens verbunden. Bis jetzt wurden weltweit 34 bestätigte Fälle von Patienten berichtet. Die genotypisch-phänotypische Assoziationsstudie zeigt, dass Missense-Mutationen, Frameshift-Mutationen und Variationen an Splicing-Stellen des ATP6AP1-Gens den Krankheitsphänotyp auslösen können, aber es gibt immer noch viele ungelöste Bereiche in der spezifischen Pathogenese.

RNA-Seq- und qPCR-Analysen in Fibroblasten von P1 und P2 (Morales-Romero et al., 2024)

In dieser Studie wurde eine kombinierte Analyse-Strategie aus RNA-Sequenzierung (RNA-seq) und Whole Genome Sequencing (WGS) entwickelt. Die abnormalen Spleißereignisse auf Transkriptebene wurden durch RNA-seq erfasst, und die potenziellen pathogenen Faktoren wie strukturelle Variationen und Mutationen in nicht-kodierenden Regionen wurden durch WGS auf genomweiter Ebene analysiert. Die krankheitsbezogene genetische Variation wurde systematisch untersucht, und der pathogenetische Mechanismus der Variation des ATP6AP1-Gens wurde durch in vitro Funktionsverifikationsexperimente aufgeklärt, was eine theoretische Grundlage für die genaue Diagnose und Behandlung seltener Krankheiten lieferte.

ATP6AP1 cDNA-Analyse in Fibroblasten von den Patienten P1 und P2 (Morales-Romero et al., 2024)

Aufdeckung des molekularen Mechanismus von Patienten

P1 und P2: RNA-seq zeigte die Herunterregulation der ATP6AP1-Expression und abnormale Spleißung. Zwei tiefe Intron-Varianten wurden identifiziert:

• P1: c.289-233C > T
• P2: c.289-289G > A
• P3: Trio-WGS fand die gleiche c.289-289G > A Variation (somatische Zellneuentwicklung)

Die Varianten c.289-233C > T und c.289-289G > A führen zu einer veränderten mRNA-Verarbeitung von ATP6AP1 (Morales-Romero et al., 2024).

RNA-Seq und seine funktionalen Effekte

Abnormale Expression: Der Spiegel von ATP6AP1-mRNA sank um etwa 80 %, was der niedrigste Wert in der gesamten Reihe war.

• Spleißfehler: Die Sequenz des Intron 2 ist abnormal erhalten, was zu versteckten Exons (1CE und 2CE) führt, was eine Leserastermutation und einen nonsense-vermittelten Abbau (NMD) zur Folge hat.
• Minigenverifizierung: Mutation führt zu abnormalem Spleißen von ATP6AP1, was zu abnormalen Transkripten führt, die mit den Patienten übereinstimmen.

Biochemischer Phänotyp

• Transferrin: P1/P2 zeigte ein CDG II-Muster (mono/trisialische Säuretyp erhöht), und P3 war mit einem O-Glykosylierungsdefekt verbunden.
• LAMP2-Protein: Niedrig glykosylierte Banden traten in den Fibroblasten der Patienten auf, was eine Glykosylierungsstörung bestätigte.

In dieser Studie wurden drei männliche Patienten mit klinisch vermutetem Glykosylierungsstörung, die jedoch durch Whole Exon Sequencing (WES) nicht diagnostiziert wurden, untersucht. Durch RNA-seq und WGS wurde die tiefe Intronvariation des ATP6AP1-Gens (P1 ist c.289-233C>T, P2 und P3 sind c.289-289G>A) gefunden, die zu abnormalem Spleißen und mRNA-Abbau führte und dann ATP6AP1-CDG auslöste. Funktionale Experimente bestätigten, dass die Mutation versteckte Exons aktivieren und die mRNA-Verarbeitung beeinflussen kann. Die Studie betonte die Bedeutung der Kombination von Multigruppentechnologie mit funktionaler Verifizierung bei der Diagnose seltener Krankheiten.

Glykosylierungsstudien bei Patienten (Morales-Romero et al., 2024)

Neue Gene für Autismus identifiziert gemäß WGS und RNA-seq

Titel: Whole-Genome-Sequenzierung identifiziert neuartige Gene für Autismus in chinesischen Trios

Veröffentlichen Sie die Zeitschrift: Sci China Life Sci

Impact Faktoren: 8,0

Veröffentlichungsdatum: 07.08.2024

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Das Forschungsteam führte eine genomweite Sequenzierungsstudie zu Autismus durch und identifizierte 146 neue Mutationen im kodierenden Bereich sowie 60 genetische Mutationen im kodierenden Bereich. Unter ihnen fanden vier Gene, einschließlich CTNND1, mehrere Mutationsstellen, während die übrigen jeweils eine Mutationsstelle aufwiesen. Insgesamt wurden 33 potenzielle ASD-Gene durch die Integration dieser genetischen Variationen mit TADA identifiziert. Im Vergleich zu den Forschungsergebnissen von WES, WGS und GWAS weltweit sowie den Genen in SFARI Gene zeigt sich, dass diese Gene viele bekannte ASD-Gene umfassen, darunter CHD8, SCN2A, SHANK3, NF1 usw., sowie viele neue Gene, darunter die Gene DBT und INTS1.

De novo Varianten und vererbte Varianten in kodierenden Regionen (Chang et al., 2024)

Die klinischen Daten von Patienten mit diesen Genen und Patienten mit diesen Genvarianten in SPARK, SSC und anderen Datenbanken wurden analysiert, und es wurde festgestellt, dass die Patienten eine hohe Komorbidität aufwiesen, einschließlich Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung, geistiger Behinderung, Sprachverzögerung und so weiter.

Darüber hinaus machte die Studie eine Vielzahl von funktionalen Annotationen zu SNVs in nicht-kodierenden Regionen und stellte fest, dass die Anzahl der Neumutationen positiv mit dem Alter des Vaters bei der Geburt korreliert war. Gleichzeitig wurden 456 kurze strukturelle Variationen mit einer Länge von weniger als 500 bp und 295 lange strukturelle Variationen durch vier Werkzeuge zur Analyse struktureller Variationen identifiziert. Schließlich integrierte die Studie die RNA-seq-Daten der Patienten und analysierte das Expressionsniveau von mutationsbezogenen Genen bei Patienten mit der Mutation. Es wurde festgestellt, dass die Neumutation, die sich im kodierenden Bereich befindet, einen größeren Einfluss auf das Expressionsniveau des Gens hatte.

Korrelation von de novo Varianten mit dem Alter der Eltern, Geschlecht und der Expression der entsprechenden Gene (Chang et al., 2024)

Identifizierung potenzieller therapeutischer Ziele für Bauchspeicheldrüsenkrebs

Titel: Multi-Omik- und Clusteranalysen enthüllen die Mechanismen, die den unerfüllten Bedürfnissen von Patienten mit Lungenadenokarzinom zugrunde liegen, und identifizieren potenzielle therapeutische Ziele.

Veröffentlichen Sie das Magazin: Mol Cancer

Einflussfaktoren: 41,4

Veröffentlichungsdatum: 02.09.2024

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In dieser Studie wurde die integrierte Analyse von Multi-Omics-Daten verwendet, um den unbekannten Karzinogenese-Mechanismus und potenzielle therapeutische Ziele des Lungenadenokarzinoms (LUAD) bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) aufzudecken. Der Schwerpunkt liegt auf Patienten mit "non-CAGAs". Durch WGS, RNA-seq, ChIP-seq und andere Technologien werden neue molekulare Mechanismen entdeckt und neue Methoden zur Patientenstratifizierung und Behandlung vorgeschlagen.

Mutationsspektrum von Nicht-CAGA LUAD-Patienten

• Mutationen sind hauptsächlich in den Chromosomen 1, 5, 7 und 8 konzentriert, und einige Patienten zeigen eine Zunahme der Kopienzahl.
• Bei einigen Patienten gibt es einen Verlust der kopienzahlneutralen Heterozygotie (LOH), und die Mutation von TP53 ist in der Hochrisikogruppe signifikant erhöht (72%).

Entdeckung des Schlüsselgens MAML2

• Bei Nicht-CAGA-Patienten war die Aktivität des MAML2-Enhancers signifikant gehemmt, begleitet von einer Herunterregulierung der Genexpression.
• Die Analyse des H3k27ac-Signals zeigte, dass der Methylierungsgrad der MAML2-Genregion anstieg, was negativ mit seiner niedrigen Expression korreliert war.
• Mamml2 reguliert die Notch- und Wnt/β-Catenin-Signalwege, und seine nachgeschalteten Gene (wie BCL2 und CCND3) werden ebenfalls unterdrückt.

Genetische und epigenetische Analyse in nicht-CAGA Lungenadenokarzinom-Proben (Asada et al., 2024)

Prognostische Marker und potenzielle therapeutische Ziele

• Fat 4, HMCN1, CD302, UTRN und FOXN3 wurden als signifikante prognostische Marker identifiziert, und die Gesamtüberlebensrate von Patienten mit verringerter Expression war schlecht.
• Die DEG-Analyse zeigte, dass PLK1, UBE2C usw. in Hochrisiko-Subgruppen signifikant hochreguliert waren, was potenzielle therapeutische Ziele darstellen könnte.

Verbesserung der Schichtstrategie

• Die Clusterbildung auf zweiter Ebene in Kombination mit der Multi-Gen-Expression kann die Prognosevorhersagefähigkeit von Patienten mit Stratifikation erheblich verbessern.

Funktionelle Anreicherungsanalyse

• Hochregulierte Gene in Hochrisikogruppen sind in Zellzyklus- und Angiogenese-Wegen angereichert, während herunterregulierte Gene an der Entwicklung von Gewebestrukturen und Morphogenese beteiligt sind.

Es wird zum ersten Mal offenbart, dass die Mutation im nicht-codierenden Bereich von MAML2 die Expression durch offensichtliche Regulation (H3K27ac-Löschung + Hypermethylierung) hemmt, was den Notch/Wnt-Weg beeinflusst und die Tumorentstehung vorantreibt. Die Patienten wurden durch eine sekundäre Clusteranalyse stratifiziert, und prognosebezogene Gene wie FAT4, HMCN1, CD302, UTRN und FOXN3 wurden identifiziert. Es wurde festgestellt, dass die Hochrisikogruppe reich an TP53-Mutationen und einer hohen Tumormutationslast (TMB) war. Schließlich wurden potenzielle therapeutische Ziele wie PLK1 und UBE2C durch differenzielle Expressionsanalyse und funktionelle Anreicherung bestimmt, was eine neue Richtung für die Mechanismenanalyse und die präzise Behandlung von nicht-CAGAs LUAD bot.

Clusteranalyse auf zweiter Ebene zur Verbesserung der Patientenstratifizierung (Asada et al., 2024)

Fazit

Zusammenfassend hat die Kombination von WGS und RNA-seq einen hervorragenden Anwendungswert im Bereich der Krankheitsforschung gezeigt. Bei der Diagnose seltener Krankheiten hat sie die Grenzen traditioneller Methoden durchbrochen und erfolgreich die pathogenen Variationen entdeckt, die zuvor schwer zu finden waren. In der Tumorforschung können wir nicht nur die entscheidenden genetischen Veränderungen bei der Entstehung und Entwicklung von Tumoren aufdecken, sondern auch die Wechselwirkungen zwischen Immunzellen und Tumorzellen im Tumormikroumfeld analysieren.

Mit Blick auf die Zukunft wird sich die Kombinationstechnologie von WGS und RNA-seq durch die kontinuierliche Innovation der Sequenzierungstechnologie und die fortlaufende Optimierung der Analysealgorithmen in Richtung mehr Qualität, mehr Genauigkeit und mehr Intelligenz entwickeln. Ihre Anwendung in der Krankheitsdiagnose wird verbreiteter werden und es wird erwartet, dass sie sich zu einer routinemäßigen klinischen Untersuchungsmethode entwickelt, die die Frühdiagnoserate und das Niveau der genauen Behandlung von Krankheiten weiter verbessert.

Referenzen:

1. Audet S, Triassi V, Gelinas M, et al. "Integration von Multi-Omics-Technologien für die molekulare Diagnostik bei Ataxie-Patienten." Front Genet. 2024 14: 1304711 Es tut mir leid, aber ich kann den Inhalt von externen Links nicht abrufen oder übersetzen. Wenn Sie den Text hier einfügen, kann ich Ihnen gerne bei der Übersetzung helfen.
2. Wang W, Zhang N, Chen L, et al. "Die Ganzgenomsequenzierung und die RNA-Sequenzierungsanalyse zeigen neuartige Risikogene und unterschiedliche Expressionsmuster im Hepatoblastom." Gen2024 897: 147991 Es tut mir leid, aber ich kann keine Inhalte von externen Links oder spezifischen Artikeln übersetzen. Wenn Sie mir den Text geben, den Sie übersetzen möchten, helfe ich Ihnen gerne weiter.
3. Morales-Romero B, Muñoz-Pujol G, Artuch R, et al. "Genom- und RNA-Sequenzierung waren entscheidend, um kryptische intronische Varianten aufzudecken, die mit defekter ATP6AP1-mRNA-Verarbeitung assoziiert sind." Mol Genet Metab2024 142(3): 108511 Es tut mir leid, aber ich kann keine Inhalte von externen Links übersetzen. Bitte geben Sie den Text ein, den Sie übersetzen möchten.
4. Chang S, Liu JJ, Zhao Y, et al. "Die Ganzgenomsequenzierung identifiziert neuartige Gene für Autismus in chinesischen Trios." Sci China Life Sci2024 67(11): 2368-2381 Es tut mir leid, aber ich kann den Inhalt von URLs nicht abrufen oder übersetzen. Wenn Sie den Text zur Verfügung stellen, den Sie übersetzen möchten, helfe ich Ihnen gerne dabei.
5. Asada K, Kaneko S, Takasawa K, et al. "Multi-Omics- und Clusteranalysen zeigen die Mechanismen hinter den unerfüllten Bedürfnissen von Patienten mit Lungenadenokarzinom auf und identifizieren potenzielle therapeutische Ziele." Mol Krebs2024 23(1): 182 Es tut mir leid, aber ich kann keine Inhalte von externen Links übersetzen. Bitte geben Sie den Text ein, den Sie übersetzen möchten.