Genomweite Assoziationsstudie: Einführung, Methoden und Anwendung

Einführung in genomweite Assoziationsstudien

Die Nationalen Institute für Gesundheit definieren ein Genomweite Assoziationsstudie als "eine Studie über gemeinsame genetische Variationen im gesamten menschlichen Genom mit dem Ziel, genetische Assoziationen mit beobachtbaren Merkmalen zu identifizieren." Obwohl Familienverknüpfungsstudien und Studien mit Zehntausenden von genbasierten SNPs Um genetische Variation im gesamten Genom zu untersuchen, erfordert die Definition der National Institutes of Health eine angemessene Dichte und Auswahl genetischer Marker, um einen großen Anteil häufiger Varianten in der Studienpopulation zu erfassen, quantifiziert in genügend Individuen, um eine ausreichende Power zur Erkennung von Varianten mit moderatem Effekt zu gewährleisten.

Der Schwerpunkt dieser Diskussion liegt auf Studien, die versuchen, mindestens 100.000 SNPs zu untersuchen, die als Stellvertreter für die größtmögliche Anzahl von SNPs dienen. Eine typische GWA-Studie ist in vier Abschnitte unterteilt: (1) eine große Anzahl von Personen mit der betreffenden Krankheit oder Eigenschaft sowie eine geeignete Kontrollgruppe; (2) DNA-Isolation, Genotypisierung und Datenanalyse zur Sicherstellung einer hohen Genotypisierungsqualität; (3) statistische Tests auf Assoziationen zwischen SNPs, die Qualitätskriterien erfüllen, und Krankheit/Eigenschaft; und (4) Replikation der festgestellten Assoziationen in einer separaten Stichprobe oder experimentelle Untersuchung der funktionalen Implikationen.

Abbildung 1. Ein schneller Überblick über die genomweite Assoziationsstudie. (Tam, 2019)

Methoden, die in genomweiten Assoziationsstudien verwendet werden

Das Fall-Kontroll-Design, das zwei große Gruppen von Personen vergleicht, eine gesunde Kontrollgruppe und eine erkrankte Fallgruppe, ist der am häufigsten verwendete Ansatz in GWA-Studien. Die Mehrheit der allgemein bekannten SNPs wird bei den Mitgliedern jeder Gruppe genotypisiert. Die genaue Anzahl der SNPs variiert je nach Genotypisierungstechnologie, liegt jedoch normalerweise bei einer Million oder mehr. Die Allelfrequenz jedes dieser SNPs wird dann zwischen den Fall- und Kontrollgruppen verglichen, um festzustellen, ob es einen signifikanten Unterschied gibt. Das Odds Ratio ist die grundlegende Einheit zur Berichterstattung über Effektgrößen in solchen Situationen. Das Odds Ratio ist das Verhältnis von zwei Wahrscheinlichkeiten, die in GWA-Studien die Wahrscheinlichkeit eines Falls für Personen darstellen, die ein bestimmtes Allel haben, und die Wahrscheinlichkeit eines Falls für Personen, die dieses Allel nicht haben.

Die Bewertung quantitativer phänotypischer Daten, wie Höhe oder Konzentrationen von Biomarkern oder sogar Genexpression, ist eine gängige Alternative zu Fall-Kontroll-GWA-Studien. Alternative Statistiken für dominante und rezessive Durchdringungsmuster können ebenfalls verwendet werden. Bioinformatik-Software wie SNPTEST und PLINK, die viele dieser alternativen Statistiken unterstützen, werden häufig für Berechnungen verwendet. Der Effekt einzelner SNPs steht im Mittelpunkt von GWAS. Komplexe Wechselwirkungen zwischen zwei oder mehr SNPs, bekannt als Epistasie, können ebenfalls eine Rolle bei komplexen Krankheiten spielen. Die Identifizierung statistisch relevanter Wechselwirkungen in GWAS-Daten ist aufgrund der potenziell unendlichen Anzahl von Wechselwirkungen rechnerisch und statistisch schwierig.

Anwendungen von genomweiten Assoziationsstudien

GWA-Studien untersuchen Hunderttausende von Einzel-Nukleotid-Polymorphismen (SNPs) und verknüpfen sie mit klinischen Bedingungen und messbaren Merkmalen unter Verwendung von Hochdurchsatz-Genotypisierungstechnologien. Seit 2005 haben GWA-Studien nahezu 100 Loci für bis zu 40 häufige Krankheiten und Merkmale klassifiziert und repliziert, viele in Genen, die zunächst nicht als relevant für die untersuchte Erkrankung angesehen wurden, und einige in genomischen Bereichen ohne bekannte Gene. GWA-Studien sind ein bedeutender Fortschritt bei der Entdeckung von krankheitsverursachenden genetischen Varianten, weisen jedoch auch erhebliche Nachteile auf, wie das Potenzial für falsch-positive und falsch-negative Ergebnisse sowie Verzerrungen im Zusammenhang mit der Auswahl der Studienteilnehmer und Genotypisierungsfehlern. Obwohl Anwendungen der GWA-Ergebnisse in der Prävention und Behandlung derzeit verfolgt werden, dienen diese Studien hauptsächlich als wertvolles Entdeckungstool zur Analyse der genomischen Funktion und zur Klärung pathophysiologischer Mechanismen.

Referenzen:

1. Dixon AL, Liang L, Moffatt MF, u. a.Eine genomweite Assoziationsstudie zur globalen Genexpression. Naturgenetik2007 Okt;39(10).
2. Zhang H, Wang Z, Wang S, Li H. Fortschritte bei der genomweiten Assoziationsstudie bei Haustieren. Zeitschrift für Tierwissenschaft und BiotechnologieDezember 2012;3(1).
3. Pearson TA, Manolio TA. Wie man eine genomweite Assoziationsstudie interpretiert. Jama2008, 19. März;299(11).
4. Tam V, Patel N, Turcotte M, u. a.Vorteile und Einschränkungen von genomweiten AssoziationsstudienNature Reviews Genetics. 2019 Aug;20(8).