Autoimmunerkrankungen könnten mit einem zusätzlichen X-Chromosom bei Frauen in Verbindung stehen.

12. Dezember 2019

Forscher haben eine mögliche Erklärung dafür gefunden, warum Autoimmunerkrankungen bei Frauen häufiger vorkommen. Die Forschung, veröffentlicht in den Proceedings of the National Academy of Sciences, USA, basierend auf Mausmodellen, zeigte, dass das doppelte XX-Chromosom bei Frauen möglicherweise verantwortlich ist.

Frauen neigen im Allgemeinen dazu, robustere Immunantworten auf Selbst- und Fremdantigene im Vergleich zu Männern zu haben. Diese stärkere Immunantwort ist artsübergreifend zu beobachten und deutet auf einen grundlegenden Mechanismus hin, der ihrer Entwicklung zugrunde liegt. Natürlich könnte man annehmen, dass dies ein Vorteil ist, da Frauen die Nebenwirkungen von Impfstoffen und Infektionen besser bewältigen können als Männer. Allerdings kann es auch zu einer überaktiven Immunantwort führen und eine Reihe von Autoimmunerkrankungen verursachen.

Weibliche haben zwei X-Chromosomen; eines von jedem Elternteil. Männliche haben nur ein X-Chromosom von ihrer Mutter. Um eine doppelte Expression zu verhindern, wird eines der X-Chromosomen in weiblichen Embryonen in den frühen Entwicklungsstadien zufällig inaktiviert. Diese Inaktivierung blockiert die Expression der meisten Gene auf dem zusätzlichen X-Chromosom, indem DNA-Methylierung signalisiert, dass dieses Chromosom nicht abgelesen werden sollte. Etwa 15 % der Gene auf dem X-Chromosom können diesen Inaktivierungsprozess umgehen und führen zu einer höheren Expression von X-Genen bei Weibchen (XX) im Vergleich zu Männchen (XY).

Die Studie verwendete Mäuse mit den Genotypen XX und XY–. Der geschlechtsbestimmende Bereich (SRY) des Y-Chromosoms wurde gelöscht, sodass die XY– Mäuse gonadale Weibchen waren. Dies ermöglichte es den Forschern, die Unterschiede zwischen XX und XY ohne den Einfluss von Sexualhormonen zu untersuchen. In der Studie wurde festgestellt, dass ein Cluster von fünf Genen auf dem X-Chromosom, Msl3, Prps2, Hccs, Tmsb4x und Tlr7, die alle mit dem Immunsystem in Verbindung stehen, bei männlichen Mäusen stärker exprimiert wurden. Dies ist merkwürdig, da obwohl Weibchen zwei XX haben, von denen eines stillgelegt ist, diese Gene bei Männchen mit nur einem X stärker exprimiert wurden. Dies könnte auf eine unterschiedliche Methylierung der X-Gene zurückzuführen sein, mit mehr Methylierung auf dem väterlichen X im Vergleich zum mütterlichen X.

Mit den 15 % der Gene, die diesem Methylierungsprozess entkommen können, könnte eine mögliche pro-inflammatorische Reaktion bei Frauen aufgrund der zusätzlichen Expression dieser immunbezogenen X-Chromosom-Gene gefördert werden. Zwei X-Chromosom-Demethylierungs-Gene, die der X-Inaktivierung entkommen, Kdm6a und Kdm5c, zeigten eine erhöhte Expression in XX im Vergleich zu XY–.

Andere frühere Studien zu menschlichen Chromosomen haben entdeckt, dass die X-Inaktivierung im Immunsystem, insbesondere in T-Zellen und B-Zellen, unvollständig ist, was eine Rolle bei der Entwicklung von Autoimmunerkrankungen spielen könnte.

Die Identifizierung der Regulatoren der Methylierung bei der X-Inaktivierung könnte neuartige Ziele für die Arzneimittelentwicklung bieten, um die Immunantworten von Frauen zu reduzieren und Autoimmunerkrankungen zu behandeln. Es sind weitere Forschungen erforderlich, um die hier wirkenden Mechanismen vollständig zu verstehen, aber es scheint, dass das X-Chromosom eine große Rolle in dieser Autoimmunungleichheit spielt.