Anwendungen der Low-Pass-Ganzgenom-Sequenzierung in der klinischen Zytogenetik

die klinische Zytogenetik ist ein Fachgebiet, das die strukturellen und funktionellen Anomalien von Chromosomen und deren Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit untersucht. Traditionelle Methoden der Chromosomenanalyse, wie die routinemäßige Karyotypanalyse und die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH), sind in einigen Fällen nach wie vor effektiv, haben jedoch einige Einschränkungen, wie eine niedrige Auflösung und einen begrenzten Erfassungsbereich. Mit der Entwicklung der Genomtechnologie, Whole-Genome-Sequenzierung (WGS) und Low-Pass-Ganzgenomsequenzierung (LP-WGS) sind allmählich wichtige Werkzeuge in der klinischen Zytogenetik geworden.

Einführung in LP-WGS in der klinischen Zytogenetik

Die Anwendung von LP-WGS in der klinischen Zytogenetik betrifft hauptsächlich das Potenzial, den Beitrag von seltenen und häufigen genetischen Variationen zu quantitativen phänotypischen Merkmalen, die mit menschlichen Krankheiten in Verbindung stehen, zu bewerten. Durch die Sequenzierung mit niedriger Tiefe, die das gesamte Genom abdeckt, kann diese Technologie genetische Variationen identifizieren, die die Genexpression und den Biomarker-Phänotyp beeinflussen, und somit wichtige Informationen für die Diagnose und Behandlung von Krankheiten bereitstellen. LP-WGS kann effektiv genetische Variationen identifizieren, die die Genexpression und den Biomarker-Phänotyp beeinflussen, und bietet eine neue Perspektive für das Verständnis der genetischen Grundlagen komplexer Krankheiten. Es ist von großer Bedeutung für die Bewertung des Risikos von Trägern seltener Einzelgenmutationen, was hilfreich ist, um das Krankheitsrisiko von Individuen genauer zu schätzen und die klinische Entscheidungsfindung zu leiten.

Mit der kontinuierlichen Verbesserung der Technologie und der weiteren Kostensenkung wird erwartet, dass LP-WGS eine größere Rolle in der klinischen Zytogenetik spielt. Beispielsweise haben einige Forscher die Wirksamkeit von LP-WGS in der pränatalen Diagnostik verifiziert und sind der Meinung, dass es in Zukunft breite Anwendungsperspektiven hat. Der Anwendungsbereich der LP-WGS-Technologie in der klinischen Zytogenetik spiegelt sich hauptsächlich in ihrer hohen Auflösung, den niedrigen Kosten und der breiten klinischen Anwendbarkeit wider. Diese Eigenschaften machen sie zu einer effektiven Ergänzung zu traditionellen Chromosomanalysemethoden und bieten neue Werkzeuge und Methoden für die Genomforschung und klinische Diagnostik.

Überblick über klinische Zytogenetik und LP-WGS

Die klinische Zytogenetik spielt eine entscheidende Rolle in der modernen Medizin, insbesondere bei der Diagnose und Behandlung von erblichen Krankheiten, Krebs und anderen komplexen Erkrankungen. Zu ihren Hauptfunktionen gehören die folgenden Bereiche.

KrankheitsdiagnoseDie klinische Zytogenetik kann viele erbliche Krankheiten diagnostizieren, indem sie Chromosomenanomalien und Variationen in der Kopienzahl (CNVs) erkennt. Zum Beispiel sind Chromosomen-Mikroarray-Analysen (CMA) und WGS gängige Methoden zur Diagnose unerklärter Krankheiten wie Entwicklungsverzögerungen, geistiger Behinderung und Autismus-Spektrum-Störungen geworden. In der pränatalen Diagnostik hat sich LP-WGS als effektives Werkzeug zur Erkennung fetaler Chromosomenanomalien, wie der einfachen Fallot-Tetralogie, erwiesen.

Beispiele für CNVs, die durch LP-WGS (Mazzonetto et al., 2024) nachgewiesen wurden.

Krankheitsklassifikation und -managementDurch die Identifizierung spezifischer Genvarianten und CNVs trägt die klinische Zytogenetik dazu bei, Krankheiten genauer zu klassifizieren und somit die Wahl der Behandlungsstrategien zu leiten. Zum Beispiel hat sich das Low-Pass-Genom-Sequencing als ein effektives diagnostisches Werkzeug bei Patienten mit neurodevelopmentalen Störungen und angeborenen Anomalien erwiesen. In der Krebsforschung ist die Erkennung von CNVs sehr wichtig, um den genetischen Hintergrund von Tumoren zu verstehen und geeignete Behandlungsstrategien auszuwählen.

Genetische Beratung und UnterstützungDie klinische Zytogenetik liefert nicht nur diagnostische Informationen, sondern bietet auch genetische Beratung für Patienten und deren Familien, um ihnen zu helfen, die genetischen Risiken und möglichen genetischen Muster von Krankheiten zu verstehen. Durch die Interpretation der Testergebnisse unterstützt die klinische Zytogenetik Patienten und deren Familien dabei, informierte medizinische Entscheidungen zu treffen und kontinuierliche psychosoziale Unterstützung zu bieten.

LP-WGS spielt eine wichtige Rolle bei der Erkennung von Chromosomenanomalien und CNVs. Einerseits können wir durch die Analyse der Abdeckung von Sequenzierungsreads Chromosomenzahlen und strukturelle Anomalien auf genomweiter Ebene erkennen und auch winzige und verborgene Anomalien finden. Andererseits kann es die gesamten Genom-CNVs ohne Verzerrung erkennen, den Grad der Kopienzahländerung genau und quantitativ analysieren und auch funktionale Annotationen und Analysen in Kombination mit klinischen Phänotypen durchführen, um die Beziehung zwischen CNVs und Krankheiten zu bestimmen, was eine wichtige Grundlage für die Krankheitsdiagnose, genetische Beratung und personalisierte medizinische Versorgung bietet.

Hohe Sensitivität und SpezifitätDie LP-WGS-Technologie kann winzige CNVs erkennen, die durch traditionelle Karyotypanalysen nicht gefunden werden können. Studien haben gezeigt, dass das Low-Pass-Genom-Sequencing offensichtliche Vorteile bei der Erkennung winziger CNVs hat, was den Mangel an Auflösung in der Karyotypanalyse ausgleichen kann. In der pränatalen Diagnostik lag die Nachweisrate von CNVs, die durch LP-WGS erkannt wurden, bei 18,85 %, wobei pathogene CNVs 91,89 % ausmachten. Dies zeigt, dass LP-WGS eine hohe Sensitivität und Spezifität bei der Erkennung pathogener CNVs aufweist.

Breites AnwendungsspektrumDie LP-WGS-Technologie ist nicht nur zur Erkennung von fetalen chromosomalen Anomalien geeignet, sondern wird auch häufig in klinischen Szenarien wie Fehlgeburten und wiederholten Fehlgeburten eingesetzt. Zum Beispiel lag die Nachweisrate von CNVs, die durch Hochdurchsatz-Sequenzierungstechniken (einschließlich LP-WGS) in Geweben von Fehlgeburten ermittelt wurden, bei 42,92 %. Bei der pränatalen Diagnose von Hochrisiko-Feten kann die Kombination von LP-WGS mit der Karyotypanalyse die Nachweisrate abnormaler Chromosomen erhöhen, was für die pränatale Diagnose von großer Bedeutung ist.

Kombinierte Anwendung mit anderen TechnologienLP-WGS wird häufig mit der Chromosomen-Karyotyp-Analyse und der Chromosomen-Mikroarray-Analyse (CMA) kombiniert, um die Genauigkeit und umfassende Erkennung zu verbessern. Zum Beispiel kann die Kombination aus Low-Pass-Ganzgenom-Sequenzierung und Karyotyp-Analyse mehr winzige CNVs erkennen und die Genauigkeit der pränatalen Diagnose verbessern. In einigen Studien kann die Kombination von LP-WGS und Chromosomen-Mikroarray-Analyse fetale chromosomale Anomalien effektiver erkennen, insbesondere bei der Erkennung winziger CNVs.

Karyotypisierung und LP-WGS-Ergebnisse des Falls (Zhang et al., 2022)

Die Rolle von LP-WGS bei der Erkennung von Chromosomenanomalien und Kopienzahlvariationen zeigt sich hauptsächlich in seiner hohen Sensitivität, dem breiten Anwendungsbereich, der gemeinsamen Anwendung mit anderen Technologien, dem signifikanten klinischen Anwendungswert und den technischen Vorteilen. Diese Eigenschaften machen es zu einem unverzichtbaren Werkzeug in der modernen genetischen Forschung und klinischen Diagnostik.

Anwendungen von LP-WGS in der klinischen Zytogenetik

LP-WGS ist eine Technologie zur Senkung der Kosten und der Rechenanforderungen, indem die Sequenzierungstiefe reduziert wird, während Chromosomenanomalien und CNVs weiterhin erkannt werden. Im Folgenden sind die spezifischen Anwendungsmethoden und Prinzipien aufgeführt:

Technisches Prinzip

• Abdeckung: LP-WGS verwendet normalerweise eine niedrige Abdeckung (wie 1× oder 2×), was bedeutet, dass jede Base im Durchschnitt einmal oder zweimal sequenziert wird. Diese niedrige Abdeckung kann die Sequenzierungskosten erheblich senken, aber sie kann dennoch große CNVs und einige Arten von strukturellen Variationen (SV) nachweisen.
• Datenverarbeitung: Die Sequenzierungsdaten werden mit bioinformatischen Werkzeugen verarbeitet, einschließlich des Vergleichs von Lesesegmenten, Normalisierung und Boxierung. Häufig verwendete Werkzeuge sind CNVKit, GATK usw. Diese Werkzeuge können Kopienzahlvariationen und andere Arten genetischer Variationen identifizieren.

CNV-Analyse durch LP-WGS unter Verwendung der CNVkit-Software (Olivier et al., 2024)

Erkennungsmethode

• SNP-Chip-Ersatz: LP-WGS kann als alternative Technologie zur Chromosomenmikroarray (CMA) verwendet werden, um Kopienzahlvariationen zu erkennen. Diese Methode bietet Vorteile in Bezug auf Kosten und Zeit.
• Referenzstandard: Durch den Vergleich mit den bekannten SNP-Array-Daten die Detektionsergebnisse von LP-WGS verifizieren. Zum Beispiel ist LP-WGS bei der Diagnose von hämatologischen Tumoren hochgradig konsistent mit den Detektionsergebnissen der SNP-Array-Daten.

Klinische Anwendung

• Pränatale Diagnostik: LP-WGS-Sequenzierung kann für die pränatale Diagnostik verwendet werden und chromosomale Abnormalitäten sowie CNVs des Fötus nachweisen. Zum Beispiel wurden in einer Studie des Hubei Mutter-Kind-Gesundheitskrankenhauses 24 Feten mit einfacher Fallot-Tetralogie durch Low-Pass-Ganzgenomsequenzierung entdeckt, wobei bei 5 Fällen CNVs festgestellt wurden.
• Krebsdiagnose: Bei der Krebsdiagnose kann LP-WGS CNVs in Tumorzellen nachweisen und wichtige Informationen für die frühzeitige Erkennung und Behandlung liefern. Zum Beispiel sind die durch LP-WGS erkannten CNVs bei Patienten mit Blasenkrebs stark mit klinischen Manifestationen korreliert.

CNVs im Urinsediment von Blasentumoren (Cai et al., 2021)

• Diagnose seltener Krankheiten: LP-WGS zeigt auch Potenzial bei der Diagnose seltener Krankheiten. Zum Beispiel können die durch LP-WGS erkannten CNVs zur Diagnose einiger komplexer genetischer Erkrankungen verwendet werden.

Fallstudien

Die Anwendung von LP-WGS in der Klinik wurde umfassend verifiziert, insbesondere bei der präimplantation genetischen Screening (PGT-A) und der präimplantation genetischen Diagnose (PGT-G). Laut dem Forschungsbericht, der am 1. Januar 2024 veröffentlicht wurde, wurden acht gängige Coriell-Zelllinien verwendet, um die Chromosomenaneuploidie von PGT-A zu untersuchen, wobei die häufigsten Arten von Chromosomenanomalien in PGT-A abgedeckt wurden, einschließlich normaler Chromosomentypen, autosomaler Anomalien und Geschlechtschromosomenanomalien. Die Ergebnisse zeigten, dass die erfolgreiche Amplifikation und Genauigkeit über 99,9 % durch LP-WGA und Niedrigvergrößerungssequenzierung (LM-WGS) lagen.

Im PGT-G entwickelte das Forschungsteam das Laborprotokoll LP-WGA-Methode. Im Vergleich zu genomischer DNA ist die Qualität der durch LP-WGA erzeugten DNA gering, jedoch sind die Sensitivität und Spezifität gleichwertig. Im Vergleich zu den Referenzdaten des National Institute of Standards and Technology (NIST) erreichten die Gesamtgenauigkeit und Spezifität von LP-WGA auf genomischer Ebene 99,99 %. Darüber hinaus wurde auch die Genauigkeit der Embryobiopsie überprüft, wobei die Gesamtgenauigkeit und Spezifität 96,6 %, 99,6 %, 99,8 % und 98,1 % betrugen.

Validierungsergebnisse des LP-WGS (Xia et al., 2024)

Die Anwendungseffekte von LP-WGS in der klinischen Zytogenetik sind bemerkenswert, insbesondere in der Einzelzellanalyse und der Krebsforschung. Die Entwicklung der digitalen Mikrofluidik-Technologie bietet eine neue Lösung für die Einzelzellanalyse. Die vollautomatische Einzelzellverarbeitungsplattform, die auf digitaler Mikrofluidik basiert, kann eine effiziente, schnelle und nicht destruktive vollautomatische Einzelzelltrennung realisieren und weist eine gute Universalität, Robustheit und Biokompatibilität auf. Die Plattform kann eine schnelle, automatische und vollständig integrierte Vorbereitung von Einzelzell-Genome-weiten Amplifikations- und Sequenzierungsproben ermöglichen und das Problem der unzureichenden Hochdurchsatz-Sequenzierungsabdeckung, das durch Amplifikationsbias in traditionellen Methoden verursacht wird, lösen.

In der Krebsforschung werden genomweite Assoziationsstudien (GWAS) häufig verwendet, um genetische Variationen im Zusammenhang mit Krankheiten zu identifizieren. Beispielsweise haben Studien die regulatorische Rolle des HOXB13-Gens beim Prostatakrebs aufgezeigt. Durch die Sequenzierung der gesamten Exons von Prostatakrebspatienten haben die Forscher die Risikomutationsstellen in Verbindung mit dem HOXB13-Gen herausgefiltert und die Ausdrucksunterschiede der verschiedenen Allele mithilfe des ECL-Algorithmus und der eQTL-Analyse bewertet. Diese Studien liefern wichtige Hinweise zum Verständnis der Funktion von Risikomutationsstellen bei Krebs.

Die Anwendung von LP-WGS in der klinischen Zytogenetik verbessert nicht nur die Genauigkeit und Zuverlässigkeit der Detektion, sondern bietet auch ein neues technisches Mittel für die Einzelzellanalyse und Krebsforschung. Diese Fortschritte liefern eine wichtige wissenschaftliche Grundlage und technische Unterstützung für die klinische Diagnose und Behandlung.

Vorteile und Herausforderungen

LP-WGS hat viele Vorteile in der Klinik. Es kann gleichzeitig die Chromosomenzahl und strukturelle Abnormalitäten auf genomweiter Ebene erkennen und ist empfindlicher gegenüber kleinen oder chimären Abnormalitäten. Es kann auch genomweite CNVs ohne Verzerrung nachweisen, neue unbekannte CNVs finden, CNVs genau quantifizieren, indem die Tiefe und Abdeckung der Sequenzierungsreads präzise berechnet werden, und funktionale Annotationen sowie Analysen in Kombination mit klinischen Phänotypen durchführen, um die Beziehung zwischen CNVs und Krankheiten zu bestimmen, um Krankheiten zu diagnostizieren, zu klassifizieren und zu erkennen.

Die Vorteile von LP-WGS

• Hohe Abdeckung und hohe Genauigkeit: LP-WGS kann eine hohe Abdeckung durch eine geringe Sequenzierungstiefe (in der Regel 10x oder weniger) erreichen und die meisten häufigen Mutationen sowie einige seltene Mutationen nachweisen. Diese hohe Abdeckung und hohe Genauigkeit verschaffen ihm offensichtliche Vorteile in der klinischen Diagnostik, insbesondere bei der Diagnose komplexer genetischer Erkrankungen.
• Schnelle Diagnose: LP-WGS kann Sequenzierung und Datenanalyse in kurzer Zeit abschließen, was besonders wichtig für klinische Situationen ist, die eine schnelle Diagnose erfordern. Zum Beispiel kann bei der Diagnose des Phelan-McDermid-Syndroms das Low-Pass-Whole-Genome-Sequencing schnell neue fehlende Regionen identifizieren und rechtzeitige Diagnose- und Behandlungsvorschläge für Patienten liefern.
• Breite Anwendbarkeit: LP-WGS ist für viele Arten von genetischen Erkrankungen geeignet, einschließlich monogener genetischer Erkrankungen, Chromosomenanomalien und komplexen genetischen Erkrankungen. Zum Beispiel kann LP-WGS bei der pränatalen genetischen Diagnose von angeborenen Herzfehlern des Fötus CNVs, SNVs und andere Mutationen nachweisen und wichtige genetische Informationen für die Klinik bereitstellen.

Chromosomen-Karyotyp-Ergebnis (Lei et al., 2016)

• Ökonomisch und effizient: Im Vergleich zur Hochdurchsatz-Sequenzierung hat LP-WGS niedrigere Kosten und ist für die großflächige klinische Anwendung geeignet. Die niedrigen Kosten und die hohe Geschwindigkeit verleihen ihm einen hohen praktischen Wert in ressourcenlimitierten Bereichen.
• Multiomics-Integrationsanalyse: LP-WGS kann mit anderen Omik-Daten (wie Transkriptomik, Proteomik usw.) für eine Multi-Omik-Integrationsanalyse kombiniert werden, um die Genauigkeit und Vollständigkeit der Diagnose weiter zu verbessern. Zum Beispiel können wir in der Studie über Prostatakrebs durch die Integration von Genom-, Transkriptom- und Proteindaten den molekularen Mechanismus des Tumors umfassender verstehen.

Die Herausforderungen von LP-WGS

• Sensitivität und Spezifität der Mutationsdetektion: Obwohl LP-WGS die meisten häufigen Mutationen nachweisen kann, ist seine Sensitivität gegenüber seltenen Mutationen und Mutationen mit niedriger Frequenz gering. Um dieses Problem zu lösen, können wir die Sequenzierungstiefe erhöhen oder fortschrittlichere bioinformatische Methoden anwenden, um die Nachweisempfindlichkeit zu verbessern.
• Komplexität der Dateninterpretation: Eine große Menge an Daten, die durch Low-Pass-Ganzgenomsequenzierung erzeugt wird, erfordert eine komplexe bioinformatische Analyse zur Interpretation. Daher ist die Entwicklung effizienter bioinformatischer Werkzeuge und Algorithmen entscheidend. Zum Beispiel kann die Verwendung der auf Deep Learning basierenden Mutationsdetektionsmethode die Genauigkeit und Effizienz der Dateninterpretation verbessern.
• Anforderungen an die Probenqualität und -menge: LP-WGS erfordert die Qualität und Menge der Proben. Insbesondere bei Hochdurchsatz-Sequenzierungen beeinflussen die Reinheit und die DNA-Qualität der Proben die Sequenzierungsergebnisse. Die Verwendung von hochwertigen Proben und optimierten Probenverarbeitungsmethoden kann dieses Problem effektiv lösen.
• Ethische und Datenschutzfragen: Der Schutz der Privatsphäre und ethische Fragen von genomischen Daten sind in der klinischen Anwendung besonders wichtig. Es ist notwendig, strenge ethische Prüfmechanismen und Datenschutzmaßnahmen einzuführen, um die Sicherheit und Privatsphäre von Patienteninformationen zu gewährleisten.
• Technische Standardisierung und Qualitätskontrolle: Die Standardisierung und Qualitätskontrolle der Niedrigpass-Whole-Genome-Sequenzierungstechnologie sind entscheidend, um die Zuverlässigkeit der klinischen Anwendung zu gewährleisten. Die Zuverlässigkeit und Konsistenz der Sequenzierungsergebnisse können durch die Etablierung eines einheitlichen technischen Standards und eines Qualitätskontrollprozesses verbessert werden.

LP-WGS hat offensichtliche Vorteile in der Klinik, steht jedoch auch vor einigen Herausforderungen. Durch kontinuierliche Optimierung der Technologie, Verbesserung der bioinformatischen Methoden und Stärkung des ethischen Managements kann die klinische Anwendungseffektivität weiter gesteigert werden.

Fazit

LP-WGS ist in der klinischen Zytogenetik von großer Bedeutung. Es kann Chromosomenzahlen und strukturelle Anomalien im gesamten Genom erkennen und ist empfindlicher gegenüber kleinen und chimären Anomalien. Es kann CNVs ohne Verzerrung erkennen und funktionale Annotationen sowie Analysen basierend auf klinischen Phänotypen und anderen Informationen durchführen, um die Korrelation zwischen CNVs und Krankheiten zu bestimmen, eine Grundlage für die Krankheitsdiagnose, Klassifikation und Prognosebewertung zu bieten, therapeutische Ziele zu identifizieren und die Entwicklung der personalisierten Medizin voranzutreiben, was von großer Bedeutung für die Krankheitsdiagnose, die Forschung zu genetischen Mechanismen und die präzise medizinische Praxis in der klinischen Zytogenetik ist.

LP-WGS hat großes Potenzial, die Erkennungseffizienz und -genauigkeit zu verbessern. Technologische Entwicklungen werden die Sequenzierung beschleunigen, es den Klinikern ermöglichen, schnell Ergebnisse zu erhalten und die Behandlungszeit für kritische Patienten zu verkürzen. Gleichzeitig kann die Optimierung von Sequenzierungsinstrumenten und -algorithmen die Erkennungsgenauigkeit erhöhen, winzige Variationen präziser identifizieren und die Rate von Fehldiagnosen und verpassten Diagnosen reduzieren.

In der Zukunft wird LP-WGS den Umfang der Krankheitsdiagnose erweitern, die Diagnose seltener und komplexer Krankheiten unterstützen, die personalisierte medizinische Versorgung fördern, eine Grundlage für die präzise Medikation und die Erstellung von Behandlungsplänen bieten sowie das pränatale und neonatale Screening stärken. Es wird auch die Krankheitsmechanismen durch die Integration von Multi-Omics tiefgehend analysieren, eine Fern-Diagnose ermöglichen und die Krankheitsgesetze durch die Kombination von Telemedizin und Big Data-Sharing aufdecken, und die klinische Diagnose umfassend auf ein neues Niveau heben.

Referenzen:

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