Das Entschlüsseln von Alzheimer: Wie LncRNA MEG3 das menschliche neuronale Vulnerabilität beleuchtet

Die Alzheimer-Krankheit, auch bekannt als "Demenz", ist die am weitesten verbreitete neurodegenerative Erkrankung. Personen, die an Alzheimer leiden, zeigen typischerweise Symptome wie Gedächtnisverlust, verminderte Lernfähigkeit, emotionale Instabilität und den Verlust motorischer Fähigkeiten. Diese Herausforderungen machen die Selbstpflege zu einer schwierigen Aufgabe und stellen eine erhebliche Belastung nicht nur für die betroffenen Personen, sondern auch für ihre Familien und die Gesellschaft insgesamt dar.

Ein aktueller Artikel, der in Wissenschaft, hat einen möglichen Beitrag zu Alzheimer bei Menschen beleuchtet: langes nicht-kodierendes RNA-MEG3. Diese Studie präsentierte überzeugende Beweise und hob einen Unterschied zwischen menschlichen und Maus-Neuronen hervor, wenn sie in Alzheimer-Mausmodelle transplantiert wurden. Auffällig ist, dass nur menschliche Neuronen ausgeprägte Alzheimer-krankheitsbezogene pathologische Veränderungen zeigten, wie neurofibrilläre Tangles und neuronale nekrotische Apoptose.

Darüber hinaus enthüllte die Forschung eine starke Hochregulation von lncRNA MEG3 in menschlichen Neuronen, die von Alzheimer-Läsionen betroffen sind. Bemerkenswerterweise führte die Herunterregulierung von MEG3 durch pharmakologische oder genetische Interventionen zur Rettung des neuronalen Verlusts in den xenotransplantierten menschlichen Neuronen. Diese Entdeckung unterstreicht nicht nur die einzigartige Anfälligkeit menschlicher Neuronen für Alzheimer, sondern deutet auch auf vielversprechende Ansätze für potenzielle therapeutische Interventionen im Kampf gegen diese schwächende Erkrankung hin.

Beta-Amyloid (Aβ) Plaques, neuroprogenitor Faserverwicklungen, granuläre vakuoläre Neurodegeneration (GVD) und neuronaler Verlust stellen gemeinsame pathologische Merkmale dar, die mit der Alzheimer-Krankheit assoziiert sind. Während Mausmodelle traditionell verwendet wurden, um diesen Zustand zu untersuchen, sind sie oft künstlich induziert, was Herausforderungen bei der Aufklärung der Zusammenhänge dieser pathologischen Merkmale mit sich bringt.

Neues Modell zeigt vielversprechende neuronale Entwicklungen.

In diesem aktuellen Forschungsprojekt hat das Team bedeutende Fortschritte in einem zuvor etablierten Xenotransplantationsmodell erzielt, das Nod-SCID-Mäuse nutzt. Dies wurde erreicht, indem ein Rag2-/- (Rag2tm1.1Cgn) immunsuppressiver genetischer Hintergrund verwendet und ein einzelnes AppNL-G-F (Apptm3.1Tcs/Apptm3.1Tcs) Knock-in-Gen eingeführt wurde, um Aβ-Pathologie zu induzieren. Die Forscher transplantierten dann menschliche aus Stammzellen abgeleitete neuronale Vorläuferzellen (NPCs) in die Gehirne dieser Mäuse mit Aβ-Ablagerungen, was zu einer erfolgreichen Integration und der Entwicklung neuronaler dendritischer Dornen führte.

Bemerkenswerterweise wiesen die xenotransplantierten Neuronen bereits zwei Monate nach der Transplantation bestimmte Merkmale auf, die mit reifen neuronalen Markern (NEUN, MAP2) und kortikalen Markern (CTIP2, SATB2, TBR1, CUX2) assoziiert sind.

MEG3 aktiviert Nekroptose in menschlichen Neuron-Xenotransplantaten, die die Alzheimer-Krankheit modellieren. (Sriram et al., 2023)

Hochregulation der neuronenspezifischen langsträngigen nicht-kodierenden RNA MEG3

Eine Untersuchung des Transkriptoms enthüllte eine bemerkenswerte Hochregulation der langsträngigen nicht-kodierenden RNA (lncRNA), bekannt als neuronenspezifisches mütterlich exprimiertes Gen 3 (MEG3), mit einem etwa zehnfachen Anstieg, der in betroffenen menschlichen Neuronen beobachtet wurde. Interessanterweise zeigte diese neuronenspezifische lncRNA auch eine 2- bis 3-fache Hochregulation bei Personen, die mit Alzheimer diagnostiziert wurden.

MEG3 aktiviert Nekroptose in menschlichen Neuron-Xenotransplantaten, die die Alzheimer-Krankheit modellieren. (Sriram et al., 2023)

Zusätzliche Forschungen zeigten, dass die übermäßige Expression von MEG3 in vitro zur Einleitung einer nekrotischen Apoptose in menschlichen Neuronen führte. Im Gegensatz dazu verhinderte die Reduktion von MEG3 durch pharmakologische Methoden oder genetische Manipulation von rezeptorinteragierenden Proteinkinase (RIPK1, RIPK3) oder gemischten Spektrum-Kinase-ähnlichen Proteinen (MLKLs) die nekrotische Apoptose in menschlichen Neuronen. Diese Intervention verhinderte auch erfolgreich den Verlust von Neuronen in einem Xenotransplantations-Tiermodell.

Lange nicht-kodierende RNA MEG3 aktiviert neuronale Nekroptose bei Alzheimer-Krankheit. (Sriram et al., 2023)

Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse dieser aktuellen Studie, dass die Aβ-Pathologie die Fähigkeit hat, nekrotische Apoptose in menschlichen Neuronen auszulösen, wobei der signifikante Anstieg von MEG3 eine entscheidende Rolle spielt. Folglich kann der Verlust von Neuronen bei Alzheimer durch die Herabregulierung der MEG3-Expression oder die Hemmung nekro-apoptotischer Wege verringert werden. Diese Entdeckung führt ein neuartiges potenzielles Ziel und eine Strategie zur Bekämpfung der Alzheimer-Krankheit ein, sowohl in Bezug auf Prävention als auch auf Behandlung.

Referenz:

1. Sriram Balusu et al., MEG3 aktiviert Nekroptose in menschlichen Neuron-Xenotransplantaten, die Alzheimer-Krankheit modellieren. Science 381, 1176-1182 (2023).