Aufdeckung von Arzneimittelresistenz bei Krebs: Erkenntnisse aus der ctDNA-Sequenzierung

Zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) Sequenzierung in der Krebsforschung

Derzeit, trotz der Genehmigung mehrerer zielgerichteter Therapien zur Behandlung solider Tumoren, besteht die Herausforderung der erworbenen Resistenz weiterhin, was ihre Wirksamkeit erheblich mindert. Während die Hochdurchsatzanalyse von Tumorgewebeproben polyklonale Resistenzmuster aufdecken kann, sind Biopsien, die nach dem Auftreten der Resistenz entnommen werden, weniger praktikabel und erfassen nicht die genetische Vielfalt innerhalb der Patienten. In diesem Papier beschäftigen sich die Autoren mit der Charakterisierung sekundärer Arzneimittelresistenzmechanismen bei Krebspatienten. Sie verwenden Next-Generation-Sequenzierungstechnologie zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) zu analysieren und das immense Potenzial von ctDNA-Sequenzierung bei der Anleitung therapeutischer Ansätze und der Verbesserung der prognostischen Genauigkeit in der klinischen Praxis.

Das Aufkommen gezielter Therapien hat die Versorgung von Tumorpatienten revolutioniert. Besonders bemerkenswert sind die frühen Bemühungen, die sich auf Hormonrezeptoren konzentrierten, während neuere Therapien auf mutierte oder überexprimierte Kinasen abzielen. Diese Fortschritte haben die Prognose der Patienten bei verschiedenen Tumorarten, wie nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, Melanom und kolorektalem Krebs, positiv beeinflusst. Allerdings stellt das weit verbreitete Problem der erworbenen Resistenz, das oft nach Monaten oder sogar Jahren der Behandlung auftritt, eine erhebliche Herausforderung dar. Zu den wichtigsten Mechanismen hinter dieser Resistenz gehören sekundäre Veränderungen im Arzneimittelziel und Mutationen in alternativen Komponenten des durch Onkogene induzierten Signalwegs. Trotz ihrer Bedeutung bleibt die tatsächliche Inzidenz dieser Mechanismen und ihr Einfluss auf die Patientenergebnisse unklar.

Zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) Sequenzierung entsteht als ein entscheidendes Werkzeug für die genomische Profilierung von Krebs aufgrund seiner breiten Anwendung, Reproduzierbarkeit und Machbarkeit. Durch die Bereitstellung umsetzbarer mutationaler Ziele für Patienten, die mit Arzneimittelresistenz kämpfen, stellt die ctDNA-Sequenzierung einen vielversprechenden Weg zur Förderung der Präzisionsmedizin in der Onkologie dar.

Änderungen in der Gesamtcharakterisierung und Arzneimittelresistenz

In der Untersuchung der STING-Kohorte verwendeten die Forscher die molekulare Profilierung von zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA), um die Häufigkeit genomischer Aberrationen zu analysieren, die mit erworbener Arzneimittelresistenz in Verbindung stehen, und deren Einfluss auf die prognostische Aussicht für Patienten, die sich einer gezielten Therapie im fortgeschrittenen Stadium unterziehen. Durch den Vergleich zirkulierende freie DNA (cfDNA) Sequenzierung Daten mit präparierten Tumorgewebesequenzierungsdaten, zielte die Studie darauf ab, potenzielle Mechanismen zu identifizieren, die für die erworbene Resistenz verantwortlich sind.

Insgesamt wurden 626 Patienten mit fortgeschrittenem Krebs, die im Institutional Molecular Profiling Program (STING, NCT04932525) eingeschrieben waren und einer gezielten Therapie unterzogen wurden, umfassend bewertet, um ctDNA-profilbasierte molekulare Profile abzuleiten. Unter diesen Patienten wurden 193 (31 %) identifiziert, die mindestens eine zuvor validierte Resistenzänderung aufwiesen, wobei 86 Patienten (14 %) mehr als eine nachweisbare Resistenzänderung zeigten. Dieses Ergebnis unterstreicht die inhärente Tumorheterogenität, die mit erworbener Resistenz verbunden ist.

Darüber hinaus erlebten Patienten, bei denen mindestens eine nachweisbare ctDNA-Veränderung auftrat, eine signifikant reduzierte Gesamtüberlebenszeit (OS) im Vergleich zu denen ohne jeglichen Resistenzmechanismus – 16,2 Monate (95 % CI 14,8-18,3) gegenüber 10,2 Monaten (6,5-13,9) (p < 0,001). Diese Ergebnisse unterstreichen die klinische Relevanz der ctDNA-Profilierung zur Aufdeckung von Resistenzmechanismen und deren potenzielle Auswirkungen auf die Patientenergebnisse im Kontext der gezielten Therapie bei fortgeschrittenen Krebserkrankungen.

Inzidenz von ctDNA aufkommenden Veränderungen bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs, die mit gezielter Therapie behandelt werden. (Bayle et al., 2023)

Referenz:

1. Bayle, A., Belcaid, L., Palmieri, LJ. u. a. Zirkulierende Tumor-DNA-Landschaft und prognostische Auswirkungen der erworbenen Resistenz gegen gezielte Therapien bei Krebspatienten: eine nationale Studie des Zentrums für Präzisionsmedizin (PRISM). Mol Krebs 22, 176 (2023).