Genomsequenzierung eröffnet eine neue Ära der T2D-Forschung

Typ-2-Diabetes mellitus (T2D) ist eine häufige Erkrankung, die hauptsächlich durch Insulinresistenz und/oder Insulinhypersekretion verursacht wird. Genetische Studien, die Linkage-Analysen und Ansätze zu Kandidatengenen verwenden, haben eine erste Gruppe von mit T2D assoziierten Loci identifiziert. In den letzten zehn Jahren haben, mit zunehmenden Stichprobengrößen, genomweite Assoziationsstudien (GWAS) 144 genetische Varianten in 129 Motiven identifiziert, die mit T2D assoziiert sind.

Genomische und transkriptomische Sequenzierung sowie die Analyse von Assoziationsstudien für ganze Gene können nicht nur mehrere genetische Varianten identifizieren, die mit T2D assoziiert sind, sondern auch die Wirkung von T2DM-Arzneimitteln auf die gen-spezifische Expression erkennen, was zu pharmakogenomischen Studien, der Entwicklung von Medikamenten und personalisierten Therapieansätzen beitragen kann.

Genomweite Studie enthüllt genetische Marker für Typ-II-Diabetes bei europäischer Abstammung.

Forscher führten eine Meta-Analyse von genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) mit etwa 16 Millionen genetischen Varianten in 62.892 T2D-Fällen und 596.424 europäischen Kontrollen durch. Sie identifizierten 139 häufige und 4 seltene Varianten, die mit T2D assoziiert sind, von denen 42 (39 häufige und 3 seltene Varianten) in früheren Studien nicht identifiziert wurden. Die Integration von Genexpressionsdaten aus Blut mit den GWAS-Ergebnissen klärte 33 funktionale Gene von T2D, von denen 3 mit zugelassenen Medikamenten gezielt behandelt werden könnten.

Darüber hinaus kombinierten die Autoren die Ergebnisse der GWAS-Meta-Analyse mit Genexpressions- und DNA-Methylierungsdaten, um Gene zu identifizieren, die möglicherweise mit der Funktion von T2D assoziiert sind, und um mögliche Mechanismen abzuleiten, durch die genetische Varianten das Risiko für T2D durch die Genregulation der DNA-Methylierung beeinflussen.

Priorisierung von Genen und regulatorischen Elementen am TP53INP1-Locus für T2D (Xue A) u. a. 2018)

Genomweite Analyse zeigt genetische Marker für Typ-2-Diabetes bei Ostasiaten.

Mehr als 240 genetische Loci, die mit Typ-2-Diabetes (T2D) assoziiert sind, wurden in der Analyse von Individuen europäischer Abstammung identifiziert. Durch die Analyse von genombreiten Assoziationsdaten aus 23 Kohortenstudien aus mehreren Ländern und Regionen, darunter China, Korea, Japan, Singapur und die Philippinen, identifizierten die Forscher in dieser Studie die Gene GDAP1, PTF1A, SIX3 und ALDH2 sowie Gene, die die Muskel- und Fettgewebedifferenzierung beeinflussen, als mit dem Diabetesrisiko assoziiert. Diese Ergebnisse erweitern die Anzahl der genetischen Varianten, die mit Diabetes in Verbindung stehen, und heben die Bedeutung der Untersuchung verschiedener Abstammungen hervor.

Regionale Assoziationsdiagramme an drei T2D-assoziierten Loci mit den stärksten Assoziations-P-Werten und mehr als fünf unterschiedlichen Assoziationssignalen bei ostasiatischen Individuen (Spracklen C N) u. a. 2020)

NGS analysiert genetische Variationen und transkriptomische Effekte von Metformin bei Personen mit T2DM.

Metformin ist ein relativ wirksames und kostengünstiges Antidiabetikum. Während die meisten Menschen Metformin vertragen können, zeigen etwa 30 % dennoch milde gastrointestinalen Nebenwirkungen und etwa 5 % zeigen eine schwere Unverträglichkeit, berichten die Studienautoren. Durch gezielte Exom-Sequenzierung und RNA-seq zur Analyse der genetischen und transkriptomischen Profile von T2DM-Patienten, die eine Metformin-Monotherapie erhalten, fanden die Forscher heraus, dass das SLC22A4-Gen mit einer verbesserten Reaktion auf die Metformin-Medikation assoziiert ist und am Transport von Metformin im Darm sowie an der oralen Absorption beteiligt ist. Die Identifizierung von Varianten des SLC22A4-Gens wird voraussichtlich die Vorhersage der Arzneimittelreaktion ermöglichen.

Differenziell exprimierte Gene in der Studienpopulation (Vohra M) u. a. 2022)

Zusammenfassung

Die Anwendung von Multi-Omics wie Genomsequenzierung und Transkriptomik untersucht komplexe Krankheiten wie T2D sowie die Auswirkungen von Genassoziationsanalysen und Genexpression nach der Verabreichung von Medikamenten, was ein wichtiger Bestandteil der Pharmakogenomik ist. Die Pharmakogenomik bietet faszinierende Perspektiven zur Verbesserung der Patientenversorgung, indem sie die Auswahl und Dosierung von Medikamenten optimiert, das Risiko von unerwünschten Ereignissen verringert und die Prinzipien der personalisierten Medizin weiter umsetzt.

Referenzen:

1. Xue A, Wu Y, Zhu Z, u. a. Genomweite Assoziationsanalysen identifizieren 143 Risikovarianten und potenzielle regulatorische Mechanismen für Typ-2-Diabetes. Naturkommunikation, 2018, 9(1): 1-14.
2. Spracklen C N, Horikoshi M, Kim Y J, u. a. Identifizierung von Typ-2-Diabetes-Loci bei 433.540 ostasiatischen Individuen. Natur, 2020, 582(7811): 240-245.
3. Vohra M, Sharma A R, Mallya S, u. a. Implikationen genetischer Variationen, differenzieller Genexpression und allelspezifischer Expression auf die Metforminreaktion bei medikamenten-naiven Typ-2-Diabetes. Zeitschrift für endokrinologische Forschung, 2022: 1-14.