Erstellung eines umfassenden Atlas der pädiatrischen Krebserkrankungen mit transkriptomischen Daten

Jahr werden schätzungsweise 400.000 Kinder weltweit mit Krebs diagnostiziert. Die Besonderheiten von pädiatrischen Krebserkrankungen im Vergleich zu ihren im Erwachsenenalter auftretenden Gegenstücken sind noch nicht vollständig verstanden und können nicht ausschließlich genetischen Faktoren zugeschrieben werden. Die Transkriptom-Sequenzierung bietet Einblicke in die aktuellen Expressionsmuster von Tumoren und ermöglicht eine Tumorklassifikation unabhängig vom Genom. Derzeit sind die meisten transkriptom-basiert Klassifizierer sind vollständig überwachte Werkzeuge, die von vorhandenen Markern innerhalb des Tumors abhängen, was ihre Fähigkeit einschränkt, phänotypische Variabilität zu erfassen. Es ist jedoch offensichtlich, dass transkriptionale Variationen innerhalb von Tumoren existieren, und selbst innerhalb desselben Tumors können diese Unterschiede sowohl positive als auch negative prognostische Indikatoren liefern.

Ein umfassender Atlas der pädiatrischen Onkologie

Die Zeitschrift Nature Medicine hat kürzlich einen Artikel mit dem Titel "Multiskalige Transkriptomik ermöglicht die diagnostische Klassifikation von Kinderkrebs" veröffentlicht. In dieser Studie verwendete das Forschungsteam eine skalierbare Cluster-Methode namens RACCOON, die RNA-seq für die unüberwachte Klassifikation von Tumoruntertypen einsetzt. Durch die Anwendung von RACCOON auf eine umfangreiche Sammlung von 13.313 Transkriptomen gelang es ihnen, eine umfassende Karte des Kinderkrebses zu erstellen, die 455 Proben sowohl tumoraler als auch nicht-tumoraler Herkunft umfasst.

Die Ergebnisse zeigten, dass pädiatrische Krebserkrankungen eine größere transkriptionale Vielfalt aufweisen und eine höhere Ausdrucksflexibilität im Vergleich zu Erwachsenen-Krebsarten aufrechterhalten. Basierend auf den Erkenntnissen aus der RACCOON-Analyse entwickelten die Forscher einen neuartigen integrierten konvolutionalen neuronalen Netzwerk-Classifier namens OTTER. Bemerkenswerterweise zeigten die Ergebnisse, dass die Vorhersagen von OTTER mit der klinisch-pathologischen Diagnose von 82 % der Patienten in der prospektiven Kohorte übereinstimmten. Darüber hinaus bot OTTER zusätzliche Klarheit bei der Diagnose von 7 % der Fälle, die zuvor unklar waren.

Insgesamt wirft diese Studie ein Licht auf die transkriptionale Spezifität von Kinderkrebs und validiert erfolgreich ein vielversprechendes pan-krebsdiagnostisches Werkzeug.

Transkriptioneller Atlas von Krebs. (Comitani et al., 2023)

RACCOON: Präzise Krebsklassifikation liefern

Ein Durchbruch in der Forschung zu Kinderkrebs wurde von einem Team von Wissenschaftlern erzielt, die eine Methode entwickelt haben, um die Analyse von Sequenzierungsdaten des Tumortranskriptoms zu vereinfachen und in eine hierarchische Struktur zu organisieren. Dieser innovative Ansatz ermöglicht eine tiefere Erforschung der transkriptionalen Variationen sowohl innerhalb als auch zwischen Tumorklassen, was zur Entdeckung neuer Tumorsubtypen führt. Um dies zu erreichen, nutzten die Forscher die Leistungsfähigkeit von RACCOON, einer hochmodernen Technologie, die mehrere Leistungs Vorteile bietet:

• Automatische Optimierung: RACCOON optimiert automatisch Parameter für Low-Information-Filterung, Herunterskalierung und Clusteridentifikation und minimiert damit die Notwendigkeit für spezialisiertes Wissen über spezifische Tumortypen.
• Iterative Hierarchische Konstruktion: RACCOON erstellt Hierarchien auf eine skalierungs- und datensatzunabhängige Weise und bietet ein flexibles und umfassendes Rahmenwerk für die Analyse.

RNA-seq Tumorsubtypisierungsprotokoll. (Comitani et al., 2023)

Aufbauend auf den von RACCOON generierten Hierarchien entwickelte das Forschungsteam einen hochmodernen integrierten CNN-Klassifikator namens OTTER. OTTER zeigt eine außergewöhnliche Genauigkeit bei der Zuordnung einzelner Patienten zu Tumorklassifikationen und übertrifft die Leistung jedes einzelnen Modells oder zuvor veröffentlichten Klassifikators. Durch die präzise Identifizierung mehrerer Tumor- und normales Gewebeanteile aus klinischen Proben berücksichtigt OTTER das Vorhandensein verschiedener Zellpopulationen, gemischter stromaler oder immunologischer Infiltrate und bietet eine detaillierte Darstellung von Tumorsubtypen innerhalb einer bestimmten Tumor-"Linie".

Bemerkenswerterweise hält OTTER seine herausragende Leistung über alle Krebsarten hinweg aufrecht, selbst in Anwesenheit von mehreren Tumormischungen, hoher normaler Kontamination, technischem Rauschen und flacher Sequenzierung. Beeindruckend ist, dass es mit nur wenigen Millionen Reads eine zuverlässige Tumorzuordnung erreicht und innerhalb von Minuten hochgradig konsistente Vorhersagen liefert.

Zusammenfassend hat die Implementierung von RACCOON und OTTER die Klassifizierung von Krebs revolutioniert, indem sie präzise und umfassende Einblicke in die molekulare Landschaft von Kinderkrebs bietet. Diese bahnbrechende Technologie hat das Potenzial, unser Verständnis von Tumoruntertypen erheblich zu erweitern und personalisierte Behandlungsstrategien für Patienten zu verbessern.

Analyse der Clusterbildung bei pädiatrischen Krebserkrankungen mit RACCOON

Eine neuartige Clusterungsmethode, RACCOON, wurde für die Analyse von pädiatrischen Krebserkrankungen eingesetzt. Diese Technik kategorisierte erfolgreich insgesamt 13.313 Proben, einschließlich Tumor- und Nicht-Tumor-Proben, in 455 unterschiedliche Kategorien über 8 Ebenen. Auf der höchsten Ebene wurden 26 Haupttumorarten identifiziert, die weiter in 48 Subtypen unterteilt wurden. Um das Verständnis dieser Klassifikationsstrukturen zu erleichtern, führten die Forscher ein Bewertungssystem namens PaWS ein.

Die PaWS-Werte zeigten, dass vier primäre Tumorarten die höchsten Werte aufwiesen und einen signifikanten Teil der gesamten Stichprobe ausmachten. Konkret machten die Gruppe der Panleukämien, das Plattenepithelkarzinom, Tumoren des zentralen Nervensystems und Sarkome zusammen fast 39 % aller Tumorproben aus. Interessanterweise ergaben diese vier Tumorarten insgesamt 192 Tumorsubtypen.

Wie erwartet neigten Tumoren, die aus ähnlichen Geweben stammen, dazu, in der höherstufigen Klassifikation zusammenzuklumpen. Die Forscher machten jedoch eine interessante Beobachtung bezüglich eines neuen Faktors, der die transkriptionalen Unterschiede beeinflusst, nämlich das Alter. Ein bemerkenswerter Unterschied in den Krebsarten zwischen Erwachsenen und pädiatrischen Fällen war offensichtlich. Tatsächlich fielen etwa 85 % der pädiatrischen Krebserkrankungen in nur 6 von 26 hochstufigen Tumortypen. Darüber hinaus stellten viele dieser pädiatrischen Krebsuntertypen neuartige Entdeckungen auf diesem Gebiet dar.

Referenz:

1. Comitani, F., Nash, J.O., Cohen-Gogo, S. et al. Diagnostische Klassifikation von Kinderkrebs mittels Multiskalen-Transkriptomik. Nat Med 29, 656–666 (2023).