Pan-Krebs-Analyse entdeckt strukturelle Varianten als wesentliche Beiträge zu Tumor-Neoantigenen

Hintergrund

Im Tumorgenom haben somatische Mutationen die Fähigkeit, veränderte Proteine hervorzubringen, die Immunantworten gegen Tumoren auslösen. Diese mutierten Proteine zerfallen in Peptide und werden auf Molekülen des Hauptgewebekompatibilitätskomplexes (MHC) präsentiert. Diese einzigartigen Peptide, die als "Neoantigene" bezeichnet werden, spielen eine entscheidende Rolle in der anti-tumoralen Immunaktivität und haben sich als vielversprechende Ziele für therapeutische Interventionen herausgestellt. Obwohl aktuelle Untersuchungen zu Neoantigenen überwiegend auf einzelne Nukleotidvarianten (SNVs) und Insertion-/Deletionmutationen (Indel) wurden die weit verbreiteten strukturellen Varianten (SVs) übersehen. SVs sind in etwa 94,9 % der Tumoren verbreitet und besitzen das Potenzial, Neoantigene mit verringertem Ähnlichkeitsgrad zu den eigenen Strukturen des Körpers zu erzeugen, was ihre Immunogenität erhöht. Infolgedessen stellen SVs eine bedeutende Quelle für Neoantigene dar. Dennoch bleibt eine umfassende Analyse, die das pan-krebsliche neoantigenische Potenzial von SVs untersucht, unerforscht.

Durch die Untersuchung von 2.528 Neoantigenen, die aus strukturellen Variationen in den Genomen von 30 verschiedenen Krebsarten abgeleitet wurden, entdeckten die Forscher einen erheblichen und bedeutenden Beitrag struktureller Variationen zum Pool der Neoantigene. Diese Forschung hebt hervor, dass die Quantität und Qualität der durch Mutationen induzierten Neoantigene die Dynamik der Interaktionen zwischen Tumoren und dem Immunsystem effektiver erfassen kann als die alleinige Betrachtung tumor-spezifischer Neoantigene. Diese Erkenntnisse haben das Potenzial, die Präzision der Patientenauswahl für immuntherapeutische Ansätze zu verbessern. Im Wesentlichen schließt diese Studie eine Lücke im bestehenden Wissen über Neoantigene und dient als wertvolle Ressource für die Weiterentwicklung von Krebsimpfstoffen.

SV-abgeleitete Neoantigene bei Krebs

Durch die Nutzung des Neosv-Algorithmus bewertete das Forschungsteam 2.528 Datensätze von Tumorgenomdaten, die 30 verschiedene Krebsarten umfassten, die sowohl aus der Pan-Cancer-Analyse des ICGC (PCAWG) als auch aus dem Cancer Genome Atlas (TCGA) stammen. Ihre Analyse ergab signifikante Unterschiede in der medianen Anzahl von Neoantigenen, die aus strukturellen Variationen (SVs) in den verschiedenen Krebsarten resultieren. Besonders auffällig war, dass SV-abgeleitete Neoantigene stark in Krebsarten konzentriert waren, die eine erhöhte chromosomale Instabilität aufwiesen, insbesondere bei Eierstock- und Brustkrebs, ösophagealem Adenokarzinom und Magenadenokarzinom. Im Gegensatz dazu wiesen Krebsarten, die durch relativ stabile Genome gekennzeichnet sind, wie hämatologische Malignome und die meisten Hirntumoren (mit Ausnahme von Glioblastomen), eine Knappheit an SV-abgeleiteten Neoantigenen auf.

Darüber hinaus klassifizierten die Forscher die aus SVs abgeleiteten Neoantigene basierend auf ihren genomischen und funktionalen Eigenschaften, wobei die Mehrheit der neoantigen-generierenden SVs im Größenbereich von 1 kb bis 1 Mb lag. Wie erwartet machten SVs, die Verschiebungen in kodierenden Sequenzen beinhalteten, einen erheblichen Anteil von 82,4 % der Neoantigene aus. Darüber hinaus waren fast 68 % der Neoantigene das Ergebnis unbalancierter genomischer Ereignisse, einschließlich Deletionen und Duplikationen. Von besonderer Bedeutung ist, dass die Studie feststellte, dass neben SVs, die mehrere Gene umfassen, auch Umstellungen, die ein einzelnes Gen betreffen – ein Aspekt, der oft in Analysen von Genfusionen übersehen wird – zu bemerkenswerten 41,2 % der neuartigen Antigene beitrugen.

SV-abgeleitete Neoantigene in 2528 Tumoren. (Shi et al., 2023)

Strukturelle Varianten, SNVs und Indels zeigen unterschiedliche Auswirkungen.

Neben strukturellen Varianten (SVs) stellen Einzel-Nukleotid-Varianten (SNVs) und Insertionen/Löschungen (Indels) zwei weitere primäre genomische Ursprünge von Neoantigenen dar. Durch den Vergleich dieser unterschiedlichen Arten von Neoantigenen beobachteten die Forscher eine nahezu exklusive Verteilung von Neoantigenen, die aus SVs, SNVs und Indels stammen. In Bezug auf die Menge war die Anzahl der aus SVs generierten Neoantigene pro Patient vergleichbar mit den aus Indels abgeleiteten Neoantigenen, jedoch deutlich niedriger als die, die aus SNVs stammen. Diese Diskrepanz in den Neoantigenraten wurde auf die disruptiven Auswirkungen von SVs auf offene Leserahmen (ORFs) zurückgeführt, was zu einer erheblich höheren Rate von aus SVs abgeleiteten Neoantigenen im Vergleich zu SNVs und Indels führte.

Es ist hervorzuheben, dass SVs als die vorherrschende Quelle für Neoantigene im glatten Knochen-Leiomyosarkom (61,6 % der Neoantigene) und im Osteosarkom (49,1 %) auftraten. Darüber hinaus hatten SVs einen erheblichen Einfluss auf Brustkrebs (37,7 %) und Eierstockkrebs (37,1 %). Diese Ergebnisse unterstreichen die wesentliche Rolle, die SVs in diesen spezifischen Krebsarten spielen, und betonen ihren bemerkenswerten Beitrag zur Bildung von Neoantigenen.

Anschließend verglichen die Wissenschaftler verschiedene epitopassoziierte Messungen zwischen SV-, Indel- und SNV-Neoantigenen. Die Ergebnisse zeigten vernachlässigbare Unterschiede in Bezug auf Bindungsaffinität, Bindungsstabilität oder Hydrophobizitätswerte über die Mutationskategorien hinweg. Darüber hinaus wiesen Neoantigene, die von SVs abgeleitet sind, eine höhere Neigung auf, an T-Zellen mit unterschiedlichen T-Zell-Rezeptoren zu binden.

Vergleich des Neoantigenrepertoires, das aus SVs im Vergleich zu SNVs und Indels abgeleitet ist. (Shi et al., 2023)

Referenz:

1. Shi, Yang, Biyang Jing und Ruibin Xi. "Umfassende Analyse von Neoantigenen, die aus strukturellen Variationen über gesamte Genome von 2528 Tumoren abgeleitet sind." Genomik Biologie 24.1 (2023): 169.