Neuer Pan-Krebs T-Zell-Atlas Enthüllt Neue Wege, Wie Tumorinfiltrierende T-Zellen 'In den Streik Treten'

Tumorinfiltrierende T-Zellen (TIL) sind ein wichtiger Bestandteil des Tumor-Immune-Mikroumfelds (TIME) und zeigen eine antikrebswirksame Effizienz, wie beispielsweise bei chimären Antigenrezeptor (CAR) T-Zell-Therapien, TIL-Therapien und Immun-Checkpoint-Blockade (ICB) Therapien, was einen vielversprechenden Ansatz für die Krebsbehandlung darstellt. TIL sind in Phänotyp und Funktion äußerst vielfältig, und ihre phänotypischen Eigenschaften im Immunmikroumfeld sowie die Zellzusammensetzung bestimmen die Wirksamkeit und potenziellen Nebenwirkungen von Antikrebstherapien. Angesichts der bemerkenswerten Heterogenität von TILs und der raschen Ausweitung der aktuellen T-Zell-basierten Therapien oder Kombinationstherapien auf verschiedene Krebsarten ist eine umfassende und tiefgehende Analyse von TILs gerechtfertigt.

Ein Einzelzell-Atlas von T-Zellen

Kürzlich wurde ein Artikel mit dem Titel "Pan-Cancer-T-Zell-Atlas verknüpft einen zellulären Stressreaktionszustand mit der Resistenz gegen Immuntherapie" veröffentlicht in NaturmedizinDie Studie erstellte einen Einzelzell-Atlas von T-Zellen basierend auf transkriptomisch Daten von 308.048 tumorinfiltrierenden T-Zellen aus 16 Krebsarten, die zuvor unbeschriebene heterogene Subtypen von T-Zell-Zuständen, follikuläre Helfer-T-Zellen, regulatorische und proliferative T-Zellen aufzeigen und einen einzigartigen Stressreaktionszustand, TSTR, identifizieren, der durch die Expression von Hitzeschockgenen gekennzeichnet ist.

Das Team analysierte T-Zellen aus 27 Einzelzell-RNA-Sequenzierungsdatensätzen, darunter neun einzigartige MD Anderson-Datensätze, die insgesamt 16 Krebsarten abdecken. Das Team erstellte das neue pan-krebs T-Zell-Atlas, das die detaillierteste Charakterisierung der T-Zell-Heterogenität im TIME bis heute darstellt. Das neue pan-krebs T-Zell-Atlas identifiziert insgesamt 32 verschiedene T-Zell-Subpopulationen und zeigt, wie die phänotypischen Zustände der T-Zellen und die relativen Anteile jeder Subpopulation eine Schlüsselrolle bei der Bestimmung der Wirksamkeit von Immuntherapien und potenziellen Nebenwirkungen spielen.

Pan-Krebs-Analyse von T-Zellen. (Chu et al., 2023)

Die Studie identifizierte einen zuvor nicht beschriebenen Stressreaktionszustand von T-Zellen (TSTR), der eine neue Möglichkeit aufzeigt, wie tumorinfiltrierende T-Zellen "in den Streik treten" können. In früheren Einzelzellstudien wurden diese T-Zellen oft übersehen oder als Artefakte betrachtet, die mit Prozessen der Gewebeisolierung verbunden sind. Basierend auf der großen Menge an verfügbaren Daten haben Forscher nun TSTR-Zellen als eine distincte Population identifiziert, die sich klar von anderen CD4- oder CD8-T-Zelluntergruppen unterscheidet, und ihre Anwesenheit wurde in situ durch mehrere räumliche Analysemethoden im TIME aus verschiedenen Krebsarten nachgewiesen.

Das Forschungsteam analysierte 375 Patienten aus 23 Kohorten, von denen 171 mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren behandelt wurden, hinsichtlich des T-Zell-Status. Die Ergebnisse zeigten, dass der T-Zell-Status/die -zusammensetzung mit genomischen, pathologischen und klinischen Merkmalen bei allen Patienten korrelierte. Besonders auffällig war, dass der Anteil der TSTR-Zellen unter den CD4- und CD8-T-Zellen sowie die Expression von Hitzeschockgenen nach der Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren signifikant erhöht und hochreguliert waren, insbesondere bei nicht ansprechenden Patienten. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass TSTR-Zellen eine Rolle bei der Resistenz gegen Immuntherapien spielen könnten. Insgesamt vertieft dieser neue T-Zustand das Verständnis der komplexen Biologie von Krebs und bietet ein potenzielles Ziel für zukünftige Therapien.

T-Zell-Fraktionierung und Zell-Differenzierung. (Chu et al., 2023)

Die Studie bietet eine Hochauflösender T-Zell-Atlas mit gut definierten Zellzuständen und genetischen Signaturen. Insgesamt charakterisierte das Team 32 T-Zell-Zustände und identifizierte darüber hinaus sieben Subpopulationen in der CD4-regulatorischen Subpopulation, fünf Subpopulationen in der CD4-follikulären Helfer-T-Zell-Population und acht Zustände in den proliferierenden T-Zellen. Diese Ergebnisse unterstreichen die breite Heterogenität der T-Zell-Zustände im Tumormikroumfeld und die Notwendigkeit, weiter zu verstehen, wie diese Zustände zur Krankheitsprogression und zur immuntherapeutischen Reaktion beitragen. Die Ergebnisse dieser Studie könnten Forschern helfen, eine eingehende Analyse von T-Zellen durchzuführen und die Entwicklung von Strategien zu erleichtern, die die T-Zell-Therapie verbessern können.

Referenz:

1. Chu, Yanshuo, et al. "Pan-Krebs T-Zell-Atlas verknüpft einen zellulären Stressreaktionszustand mit der Resistenz gegen Immuntherapie." Naturmedizin (2023): 1-13.