Mitochondriale Genomsequenzierung zur Untersuchung genetischer Erkrankungen

Mitochondrien sind doppelmembranierte Organellen im Zytoplasma fast aller eukaryotischen Zellen. Sie spielen eine wichtige Rolle bei der Energieproduktion, der Immunantwort, der epigenetischen Regulation, der Apoptose und vielen anderen Stoffwechsel- und Signalprozessen.

Mitochondriale DNA-Sequenzierung zur Diagnose genetischer Erkrankungen

Mitochondriale Erkrankungen gehören zu den häufigsten genetischen Erkrankungen, aber etwa 40 % der Patienten können keine genetische Diagnose erhalten, was die genetische Beratung und Prävention einschränkt. Die Ganzgenomsequenzierung (WGS) hat das Potenzial, die "diagnostische Odyssee" für Patienten mit Verdacht auf mitochondriale Störungen zu verkürzen. Der Autor untersuchte 319 Haushalte mit Verdacht auf mitochondriale Erkrankungen und führte eine Ganzgenomsequenzierung durch, an der insgesamt 345 Teilnehmer im Alter von 0 bis 92 Jahren teilnahmen. Die Ergebnisse zeigten, dass in 98 von 319 (31 %) Familien eine definitive oder wahrscheinliche genetische Diagnose identifiziert wurde, mit weiteren 6 (2 %) möglichen Diagnosen. Durch verschiedene Analysen fanden die Forscher heraus, dass sie für 98 Familien (31 %) klare oder mögliche genetische Diagnosen stellen konnten. Diese Studie bietet wertvolle neue Ressourcen für die Entdeckung von Genen für mitochondriale Erkrankungen in der Zukunft, hilft dabei, neue Krankheitsgene schneller und genauer zu entdecken, und bietet genetische Diagnosen für schwerer zu diagnostizierende Patienten.

Übersicht über Analysen und Quellen von Diagnosen.

Human-Phänotyp-Ontologie (HPO) Begriffe bei Patienten mit mitochondrialen Diagnosen.

Mitochondriale Ganzgenomsequenzierung zur Analyse des pathogenetischen Mechanismus genetischer Erkrankungen

Autismus-Spektrum-Störung (ASS) ist eine früh einsetzende komplexe neurodevelopmentale Störung, die durch soziale Kommunikationsstörungen und repetitive stereotype Verhaltensweisen gekennzeichnet ist. Mitochondrien sind entscheidend für die Gehirnentwicklung, und mehrere Studien haben gezeigt, dass Defekte in Mitochondrien in Gehirnzellen zur Entstehung von ASS führen können. Die Forscher untersuchen den Zusammenhang von mtDNA-Heteroplasmien (Koexistenz von mutierter und unmutierter mtDNA) und deren Gehalt mit ASS sowie deren intergenerationaler Übertragung und Geschlechtsunterschieden in zwei unabhängigen Stichproben: einer familienbasierten Studie (n = 1.938 Familien mit Eltern, Probanden und Geschwisterkontrollen) und einer prospektiven Geburtskohorte (n = 997 Mutter-Kind-Paare). Der Autor fand zum ersten Mal durch die Sequenzierung des mitochondrialen Genoms heraus, dass Probanden mit ASS im Vergleich zu nicht betroffenen Geschwistern eine höhere Pathogenität mitochondrialer Heterogenität, jedoch niedrigere mitochondrialer Kopienzahlen aufweisen. Interessanterweise glaubt der Autor, dass eine Erhöhung der mitochondrialen Kopienzahlen die pathogenen Effekte, die durch mitochondriale Heterogenität verursacht werden, teilweise mildern könnte. Diese Studie beweist auch, dass je älter die Mutter bei der Geburt ist, desto mehr mitochondriale Heterogenität sich im Nachwuchs ansammeln kann und desto höher die Pathogenität dieser mitochondrialen Heterogenität ist. Diese Beweise unterstützen weiter frühere Studien, dass eine späte Geburt bei Frauen das Risiko für ASS beim Nachwuchs erhöhen kann. Darüber hinaus hat die Forschung gezeigt, dass das Erben von mehr mtDNA-PP-Heterogenität nur das Risiko für ASS bei männlichen Nachkommen signifikant erhöht, was darauf hindeutet, dass Frauen gegenüber mtDNA-PP-Heterogenität toleranter sind als Männer. Dieses Ergebnis unterstützt weiter das Phänomen, dass männliche Patienten mit ASS in der klinischen Praxis einen höheren Anteil als weibliche Patienten aufweisen. Zusammenfassend untersucht diese Studie die wichtigen Rollen von mitochondrialen Kopienzahl-Niveaus und Mutationen mitochondrialer Heterogenität bei der Entstehung und dem Phänotyp von ASS durch eine große Stichprobe und ultra-tiefe Sequenzierung des mitochondrialen Genoms, was die wichtige Rolle von funktionellen Veränderungen der Mitochondrien bei der Entstehung und Entwicklung von ASS anzeigt und neue Ideen zur Aufdeckung der genetischen Pathogenese von ASS sowie theoretische Leitlinien für die Entwicklung diagnostischer Techniken und neuer Therapien auf der Grundlage mitochondrialer Genome bietet.

Studienaufbau und mtDNA-Bewertung in der SSC und BBC

Die Sequenzierung des mitochondrialen Genoms ist ein nützlicher diagnostischer Test bei Patienten mit Verdacht auf mitochondriale Erkrankungen. Es wird eine effektive Methode zur Diagnose mitochondrialer Krankheiten in der Zukunft sein. Wir sind fest davon überzeugt, dass es uns mehr über die Pathogenese genetischer Erkrankungen offenbaren wird.

Referenzen:

1. Guo, Xiaoxian u. a."Hochfrequente und funktionelle Mitochondrien-DNA-Mutationen auf Einzelzellebene." Sitzungsberichte der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika 120 (2022): n. pag.
2. Wang, Yiqin u. a."Vereinigung von mitochondrialem DNA-Gehalt, Heteroplasmien und intergenerationaler Übertragung mit Autismus." Naturkommunikationen Bd.13,1 3790. 1 Jul. 2022.
3. Schon, Katherine R u. a."Verwendung von Ganzgenomsequenzierung zur Bestimmung der genetischen Grundlage vermuteter mitochondrialer Erkrankungen: Kohortenstudie." BMJ (Klinische Forschung) Bd.. 375 e066288. 3. Nov. 2021.