Expression von menschlichen Leukozytenantigenen (HLA) und Immunmodulation in der Immunogenität bei Pankrebs

Hintergrund

Humanes Leukozyten-Antigen (HLA) Moleküle spielen eine entscheidende Rolle bei der Modulation der Immunantwort, indem sie antigenische Peptide an T-Zell-Rezeptoren (TCRs) präsentieren. Diese Interaktion ist entscheidend für den Beginn von anti-tumoralen Immunantworten. Allerdings ist die systematische Rolle von HLA-Expression Die pan-krebs Immunogenität und die Mechanismen der Immunbearbeitung bleiben unterexploriert. In diesem Fall hatten die Forscher das Ziel, die unterschiedliche Expression von HLA-Klasse-I- und Klasse-II-Genen über Tumortypen, onkogene Signalwege und Immununtertypen hinweg zu untersuchen.

Methoden

Das Hauptziel dieser Studie war es, die Rolle von HLA-vermittelten Mechanismen in der Tumorimmunogenität und -flucht über verschiedene Tumorarten hinweg umfassend zu untersuchen. Die Studie sollte das unterschiedliche Ausdrucksverhalten von HLA-Klasse-I- und Klasse-II-Genen, ihre Korrelationen mit immunologischer Infiltration, ihre Assoziationen mit onkogenen Signalwegen und immunologischen Subtypen sowie ihre potenziellen Auswirkungen auf das Überleben der Patienten und die Reaktion auf Immuntherapien verstehen.

Forscher führten eine retrospektive Analyse von genomischen und klinischen Daten aus 33 Tumorarten durch, die aus dem Cancer Genome Atlas (TCGA)-Datensatz gewonnen wurden. RNA-Sequenzierung Daten wurden verwendet, um die Expressionsniveaus von zu quantifizieren. HLA Klasse I und Klasse II Gene in verschiedenen Tumoren. Immununtertypen wurden mithilfe etablierter Genexpressionssignaturen definiert. Onkogene Signalwege wurden basierend auf molekularen Veränderungen kategorisiert. Maschinelles Lernen wurde eingesetzt, um Immununtertypen vorherzusagen und das Überleben der Patienten basierend auf HLA-Genexpressionsmustern zu stratifizieren.

Datensammlung und -vorverarbeitung

• Das Cancer Genome Atlas (TCGA) Datensatz wurde verwendet, der genomische und klinische Daten aus mehreren Tumorarten umfasst.
• RNA-Sequenzierungsdaten wurden verwendet, um die Expressionsniveaus der HLA-Klasse-I- und Klasse-II-Gene in verschiedenen Tumortypen und molekularen Subtypen zu quantifizieren.
• HLA-Supertypen und allelische Diversität wurden charakterisiert, um die Korrelation zwischen der Keimbahn-HLA-Heterozygotie und dem Überleben der Patienten zu bewerten.

HLA-Expression und Immuninfiltration

• Die Korrelationen zwischen den Expressionsniveaus der HLA-Klasse-I- und Klasse-II-Gene sowie der Immuninfiltration wurden analysiert, um die Beziehung zwischen der HLA-Expression und der tumoralen Immunantwort zu bestimmen.

Differenzielle Expression über onkogene Signalwege und Immun-Subtypen

• Die HLA-Genexpressionsprofile wurden über verschiedene onkogene Signalwege und Immununtertypen hinweg untersucht, um Muster der HLA-Expression zu identifizieren, die mit spezifischen Tumoreigenschaften assoziiert sind.

Epigenetische Modifikationen und HLA-vermittelte Flucht

• Die DNA-Methylierung an HLA-Genen und der Verlust der Heterozygotie (LOH) an HLA-Loci wurden als potenzielle Mechanismen für HLA-vermittelte Tumorfluchtstrategien untersucht.

Maschinenlernmodell zur Vorhersage von Immununtertypen

• Ein maschinelles Lernmodell wurde mit HLA-Genexpressionsdaten aus dem TCGA-Datensatz für Hautmelanom (SKCM) trainiert, um Immun-Subtypen vorherzusagen.
• Das trainierte Modell wurde dann angewendet, um Immun-Subtypen in einer unabhängigen Kohorte von Melanom-Patienten vorherzusagen, die eine Immuntherapie erhalten hatten.

Ergebnisse

• HLA-Expression und Immununtertypen: Sie beobachteten, dass HLA-Klasse-I-Gene in Tumoren, die als immunogenetisch "heiß" charakterisiert sind, konsequent hochreguliert waren, was auf eine aktive antitumorale Immunität hinweist. Im Gegensatz dazu waren HLA-Klasse-II-Gene überwiegend in einem entzündlichen Immununtertyp hochreguliert, der mit der besten Prognose assoziiert ist. Bemerkenswert ist, dass HLA-Klasse-II-Gene systematisch in spezifischen onkogenen Signalwegen herunterreguliert waren, was auf einen potenziellen Mechanismus der Immunflucht hindeutet.

HLA-Supertypen und Heterozygotie. (Gong et al., 2022)

• HLA-vermittelte Immunflucht: Unter den immunogenisch aktiven Tumoren zeigte eine Untergruppe eine Hochregulation der HLA-Klasse-I-Gene ohne gleichzeitige Hochregulation der HLA-Klasse-II-Gene. Diese Beobachtung deutete darauf hin, dass diese Tumoren möglicherweise HLA-vermittelte Fluchtstrategien nutzen, um der Immunerkennung zu entkommen, was potenziell zu einer Resistenz gegen die Immunüberwachung führen könnte.
• Prädiktiver Wert der HLA-Expression: Durch den Einsatz eines Machine-Learning-Modells zeigten sie, dass HLA-Genexpressionsdaten die Immununtertypen von Patienten, die eine Immun-Checkpoint-Blockade-Therapie erhalten, genau vorhersagen konnten. Darüber hinaus waren sie in der Lage, basierend auf HLA-Expressionsmustern die Überlebensraten der Patienten zu stratifizieren, was auf die potenzielle klinische Relevanz der HLA-vermittelten Immunmodulation hinweist.

HLA-Differentialexpression im Zusammenhang mit Immununtertypen und onkogenen Signalwegen. (Gong et al., 2022)

• Immuneinfiltration und Prognose: Interessanterweise fanden sie heraus, dass Tumoren mit den höchsten Levels an Immuninfiltration nicht unbedingt die beste Prognose aufwiesen. Stattdessen zeigten diese Tumoren signifikant höhere Werte an Immunerschöpfung, was darauf hindeutet, dass übermäßige Immunaktivität zu dysfunktionalen Immunantworten und einer beeinträchtigten Tumorkontrolle führen könnte.

Schlussfolgerung

Diese Fallstudie bietet umfassende Einblicke in die Rolle von HLA-Expression in der pan-krebs Immunogenität und Immunbearbeitungsmechanismen. Die Ergebnisse heben die unterschiedlichen Rollen der HLA-Klasse-I- und Klasse-II-Gene bei der Modulation der anti-tumoralen Immunantworten hervor sowie deren potenzielle Implikationen für Strategien zur Immunevasion. Die prädiktive Kraft der HLA-Genexpression für Immun-Subtypen und das Überleben der Patienten unterstreicht ihre klinische Relevanz zur Anleitung personalisierter immuntherapeutischer Strategien. Darüber hinaus betont die Assoziation zwischen immunologischer Infiltration, Immunerschöpfung und Prognose das empfindliche Gleichgewicht, das für eine effektive anti-tumorale Immunität erforderlich ist.

Referenz:

1. Gong, Xutong und Rachel Karchin. "Pan-Krebs HLA-Gen-vermittelte Tumorimmunogenität und Immunevasion." Molekulare Krebsforschung 20.8 (2022): 1272-1283.