Eine GWAS-Studie zur Enthüllung der Genetik von Haarkreisen und polygenetischer Vererbung

Als leicht beobachtbares menschliches Merkmal wird die Bildung von Haarwirbeln während der 10-16 Schwangerschaftswoche festgelegt. Diese Wirbel zeichnen sich sowohl durch die Anzahl der Windungen (entweder einfach oder doppelt) als auch durch ihre Richtung (wie im Uhrzeigersinn, gegen den Uhrzeigersinn oder diffus) aus. Forschungen haben ergeben, dass ein einzelnes Gen die Vererbung von Haarspiralmustern steuert, was den mendelschen Genetik folgt. Daher wird das Erscheinungsbild Ihres Haarwirbels hauptsächlich durch die genetische Veranlagung Ihrer Eltern bestimmt und hat keinen Einfluss auf Ihre Persönlichkeit oder Ihr Schicksal. Darüber hinaus haben wissenschaftliche Untersuchungen atypische Spiralmuster bei Personen mit neurodevelopmentalen Anomalien identifiziert, was die potenzielle Bedeutung des Verständnisses der genetischen Grundlagen dieser Muster zur Aufdeckung wichtiger biologischer Prozesse unterstreicht.

In einer umfassenden Studie führten Forscher eine genomweite Assoziationsstudie (GWAS) beteiligt 2.149 Teilnehmer aus der Kohorte der Chinesischen Umfrage zu Körpermerkmalen. Anschließend wurden die GWAS-Ergebnisse durch die Untersuchung von 1.950 Personen aus der Kohorte der Taizhou-Längsschnittstudie bestätigt. Diese Zusammenarbeit führte zur Identifizierung von vier spezifischen genetischen Varianten (lokalisiert auf 7p21.3, 5q33.2, 7q33 und 14q32.13). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Ausrichtung des Haarkreises durch die kumulative Wirkung mehrerer Gene beeinflusst wird, was auf polygenetische Vererbung hinweist. Diese Studie beleuchtet auch die Rolle dieser genetischen Varianten bei der Regulierung der Polarität von Haarfollikelzellen, was potenziell die Schließung und das Wachstum des kranialen Neuralrohrs beeinflussen könnte.

Die Forschungsanstrengung umfasste eine umfassende Analyse mit 2.149 Personen sowie eine Replikationsvalidierungskohorte mit 1.950 Teilnehmern, die alle freiwillig schriftliche informierte Zustimmung gegeben haben. Der Umfang dieser Genomweite Assoziationsstudie (GWAS) war auf Individuen beschränkt, die eine einzelne im Uhrzeigersinn oder gegen den Uhrzeigersinn verlaufende Haarspirale aufwiesen, aufgrund der begrenzten Verfügbarkeit von Stichprobengrößen für andere Spiralformen. Diese Einschränkung führte zu einer verringerten statistischen Power für die GWAS. Zu Beginn stimmte die Verteilung der Helixorientierungen innerhalb dieser Studienpopulation eng mit den Ergebnissen früherer Forschungen überein und wies keine nennenswerten Unterschiede zwischen den Geschlechtern auf.

Durch die Anwendung von Techniken der linearen gemischten Modellierung identifizierten die Forscher ein genetisches Locus, das sich auf 7p21.3 befindet, was anschließend in der TAY-Längsschnittstudienkohorte bestätigt wurde. Durch die weitere Zusammenführung der Daten aus beiden Kohorten entdeckten die Forscher drei zusätzliche signifikante genetische Signale an den Positionen 5q33.2, 7q33 und 14q32.13.

Das Forschungsteam machte sich dann an die Aufgabe, potenzielle ursächliche Varianten für jedes Signal durch funktionale Annotation zu identifizieren, wobei der Schwerpunkt auf der Priorisierung von Kandidatengenen lag. Dieser Prozess umfasste eine umfassende Analyse der Annotationsergebnisse und der zugehörigen Scores, um Kandidatenvarianten vorzuschlagen, die biologische Bedeutung haben könnten. Besonders hervorzuheben ist, dass sich für das prominenteste Signal bei 7p21.3 die vermeintliche ursächliche Variante rs246829 252 kb stromabwärts von ARL4A befand, einem bekannten quantitativen Merkmalslocus für die ARL4A-Expression in der Haut. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass sich rs246829 innerhalb einer Reihe von Bindungsstellen für Transkriptionsfaktoren befindet, was auf seine Rolle als genregulierende Region hinweist. Folglich wurde postuliert, dass rs246829 potenziell die Richtung der Haarverdrehung beeinflussen könnte, indem es die ARL4A-Expression in der Haut moduliert. Darüber hinaus wiesen Personen, die das Risikogen 'C' trugen, eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für eine gegen den Uhrzeigersinn drehende Haarrotation auf.

GWASs zur Haarwirbelrichtung identifizierten vier signifikante Signale.

Interessanterweise stellten die Forscher bei einer Untersuchung von Einzelzell-Sequenzierungsdaten, die aus Haarfollikeln von Mäuseembryonen im Entwicklungszeitraum von Tag 11,5 bis 17,0 gewonnen wurden, fest, dass ARL4A während desselben Entwicklungszeitraums, in dem der Winkel der Zellteilung entscheidend zur Entwicklung der Epithelzellen der Haarfollikel beiträgt, Spitzenwerte in der Expression aufwies. Die allgemeine Orientierung der Haarfollikel während der Mäuseembryogenese wird durch Mechanismen der planareren Zellpolarität geleitet. Folglich nahmen die Forscher an, dass ARL4A eine entscheidende Rolle bei der Formgebung von Keratinozyten während der frühen Haut- und Haarfollikelentwicklung spielt, hauptsächlich durch die Modulation des Aktinzytoskeletts und die Integration des Weges der planareren Zellpolarität. Dieser komplexe Prozess führt letztendlich zu Veränderungen in der Follikelorientierung und damit zu Verschiebungen in der spiralförmigen Ausrichtung der Haarsträhnen.

Die integrative Analyse hat signifikante Signale bei 14q32 und 5q33.2 aufgedeckt, die eng mit protein-codierenden Genen in ihrer Nähe assoziiert sind. Besonders hervorzuheben sind die potenziellen Stellen für einzelne Nukleotidvarianten (SNV), speziell 14q32.13 und rs179151, die als expression quantitative trait loci (eQTLs) im Promotor des SYNE3-Gens liegen. Diese eQTLs beeinflussen die Interaktionen des Aktin-Zytoskeletts und spielen eine entscheidende Rolle bei der Zellpolarität und der kortikalen Entwicklung.

Darüber hinaus befindet sich die vermeintliche ursächliche Variable, rs11346660, innerhalb einer Enhancer-Region von HAND1, einem grundlegenden Helix-Loop-Helix-Transkriptionsfaktor, der für die craniofaziale Morphogenese unerlässlich ist. Im Gegensatz zu den ARL4A-Genen zeigen die Gene SYNE3 und HAND1 während der Entwicklung der Haarfollikel reduzierte Expressionsniveaus. Da Haarfollikel an der Stelle des Verschlusses des kranialen Neuralrohrs entstehen, ist es plausibel, dass SYNE3 und HAND1 die craniofaziale Entwicklung beeinflussen, möglicherweise die Ausrichtung und Richtung des Kopfhaars beeinflussen, anstatt einen direkten Einfluss auf die Hautentwicklung zu haben.

Während frühere Forschungen auf einen möglichen Zusammenhang zwischen Haarrotationsmustern und neurologischen Störungen hingedeutet haben, untersucht diese Studie... Genomweite Assoziationsanalyse (GWAS) Es konnte keine solche Verbindung hergestellt werden. Dennoch hat diese Untersuchung erfolgreich Licht auf die Beziehung zwischen Variationen des HAND1-Gens und männlichem Haarausfall geworfen, obwohl der genaue biologische Mechanismus, der dieser Pleiotropie zugrunde liegt, rätselhaft bleibt.

Im Wesentlichen enthüllte diese Studie die Haarrotationsrichtung als ein polygenes Merkmal und identifizierte vier Genloci, die damit assoziiert sind. Die Funktionen dieser Gene deuten auf ihre Beteiligung an der Zellpolarität und der Regulierung der zytoskelettalen Struktur während der Entwicklung der Haarfollikel hin, sowie an der Schließung und dem Wachstum des kranialen Neuralrohrs. Diese Prozesse könnten wiederum die Ausrichtung der Haarfollikel beeinflussen und mit der Richtung der Haarrotation korrelieren. Bemerkenswerterweise stellt diese Studie den ersten Versuch dar, die Haarrotationsrichtung bei menschlichem Kopfhaar genetisch zu lokalisieren, und bestätigt nicht nur deren genetische Grundlagen, sondern auch die vielschichtige Regulation durch mehrere Gene.

Referenz:

1. Luo, Junyu, et al. "GWAS identifizieren genetische Loci, die mit der Richtung des menschlichen Haarkreises auf der Kopfhaut assoziiert sind." Das Journal für investigative Dermatologie (2023): S0022-202X.