EWAS enthüllt Methylierungsstellen, die mit mehreren häufigen Krankheiten assoziiert sind.

Epigenomweite Assoziationsstudien (EWAS) einen effektiven Ansatz zur Erforschung der genetischen Grundlagen komplexer Krankheiten und zur Untersuchung der Beziehung zwischen CpG-Methylierung und damit verbundenen Gesundheitsfolgen. Häufige Krankheits-EWAS beinhalten die Analyse von DNA aus Vollblut und können in Prävalenz- und Inzidenzanalyse unterteilt werden. Frühere Studien hatten begrenzte Stichprobengrößen, oft unter 1000 Personen, und konzentrierten sich auf spezifische Bedingungen, was die Identifizierung von Methylierungsstellen, die mit Krankheitszuständen assoziiert sind, einschränkte. Folglich besteht ein dringender Bedarf an großangelegte EWAS die mehrere Krankheitszustände innerhalb einer einzigen Population umfassen und Einblicke in die Relevanz der DNA-Methylierung im Blut als peripheren Marker für häufige Krankheiten bieten.

Eine bahnbrechende Studie mit dem Titel "Blutbasierte epigenomweite Analyse zeigt Methylierungsstellen, die mit mehreren häufigen Krankheiten verbunden sind", wurde kürzlich veröffentlicht in PLOS MedizinDiese Studie konzentriert sich auf die DNA-Methylierung, die wichtigste und umfassend untersuchte epigenetische Modifikation von Genen. DNA-Methylierung tritt hauptsächlich an Cytosin-Phosphat-Guanin-Dinukleotid (CpG)-Stellen auf und spielt eine entscheidende Rolle in verschiedenen Aspekten der Zellfunktion, der Chromosomenstruktur, der embryonalen Entwicklung, des Alterns, des Krankheitsbeginns und der Wechselwirkungen zwischen der Umwelt und dem Genom. Das Verständnis der Mechanismen und Funktionen der DNA-Methylierung birgt enormes Potenzial für den Fortschritt in der Forschung zu menschlicher Gesundheit und Krankheiten.

Als Antwort auf dieses Bedürfnis führte das Forschungsteam eine umfassende EWAS-Analyse an der Generation Scotland (GS) Kohorte durch, die aus 18.413 Individuen mit verfügbaren DNA-Methylierungsdaten bestand. Ihre Studie untersuchte den Zusammenhang zwischen Methylierungsunterschieden an CpG-Stellen und der Prävalenz von 14 Krankheitszuständen sowie der Inzidenz von 19 Krankheitszuständen. Die beeindruckenden Ergebnisse identifizierten mehr als 100 CpG-Methylierungsstellen, die mit der Prävalenz von vier Krankheitszuständen (Brustkrebs, chronische Nierenerkrankung, ischämische Herzkrankheit und Typ-2-Diabetes mellitus) und der Inzidenz von zwei Krankheitszuständen (chronisch obstruktive Lungenerkrankung und Typ-2-Diabetes mellitus) assoziiert waren.

Studienentwurf für epigenomweite Analysen zu verbreiteten und neu auftretenden Krankheitszuständen in Generation Scotland. (Hillary et al., 2023)

Epigenomweite Analyse der Prävalenz von 14 Krankheiten

Die Prävalenz von 14 Krankheiten wurde durch einen epigenomweiten Ansatz analysiert. Das Forschungsteam untersuchte die DNA-Methylierung an 752.722 CpG-Loci in Vollblutproben von 18.413 Teilnehmern. Sie integrierten diese DNA-Methylierungsdaten mit selbstberichteten Krankheitsinformationen aus der Basisstudie, um eine epigenomweite Assoziationsstudie (EWAS) zu diesen 14 häufigen Krankheitszuständen durchzuführen.

Epigenomweite Assoziationsstudien zu 14 verbreiteten Krankheitszuständen in Generation Scotland. (Hillary et al., 2023)

Zunächst identifizierten die Forscher unter Verwendung eines Basismodells 1.340 signifikante Assoziationen zwischen der CpG-Methylierung im Blut und 10 Krankheiten. Bemerkenswerterweise waren mehr als 90 % dieser Assoziationen mit Typ-2-Diabetes, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) und chronischen Schmerzen verbunden.

Um potenzielle Störfaktoren zu berücksichtigen, passte das Forschungsteam das Modell vollständig an, indem es die Auswirkungen von fünf häufigen Lebensstilrisikofaktoren und demografischen Daten berücksichtigte: Alkoholkonsum, Body-Mass-Index, Armutsniveau, Rauchen und Jahre der Ausbildung. Im vollständig angepassten Modell fanden sie 78 Assoziationen mit 8 Krankheitszuständen, von denen 69 Assoziationen mit den im Basis-Modell gefundenen Assoziationen überlappten. Diese 69 Assoziationen verteilten sich auf 4 Krankheitszustände: chronische Nierenerkrankung, ischämische Herzkrankheit, Brustkrebs und Typ-2-Diabetes.

Von besonderem Interesse war, dass die Analyse ergab, dass Teilnehmer mit einer selbstberichteten Vorgeschichte von Brustkrebs eine Hypomethylierung von cg06072257 und cg06123699 aufwiesen, die sich in der Nähe von UBIAD1 und TPRG1 auf den Chromosomen 1 bzw. 3 befinden. Darüber hinaus waren die CpG-Methylierungen, die als ABCG1, DHCR24 und MYLIP annotiert sind, bei Personen mit ischämischer Herzkrankheit und Typ-2-Diabetes häufiger anzutreffen.

Untersuchung von 19 Krankheitsausbrüchen durch epigenomweite Analyse

Durch die Verknüpfung elektronischer Gesundheitsakten und langfristige Nachverfolgung haben eine Gruppe von Forschern 19 aufkommende Krankheitszustände untersucht. Sie führten eine epigenomweite Assoziationsstudie (EWAS) durch, um zu bestimmen, ob CpG-Methylierungsstellen, die während der Basisstudie identifiziert wurden, mit dem zukünftigen Auftreten dieser 19 Krankheiten in Verbindung gebracht werden konnten.

Epigenomweite Assoziationsstudien zu 19 neu auftretenden Krankheitszuständen in Generation Scotland. (Hillary et al., 2023)

Im ursprünglichen Modell entdeckte das Team 14.237 Assoziationen zwischen CpG-Methylierung und dem Auftreten von 11 Krankheitszuständen. Bemerkenswerterweise waren 79,4 % dieser Assoziationen mit COPD verbunden, während 18,7 % mit Typ-2-Diabetes in Zusammenhang standen.

Bei der Anwendung eines vollständig angepassten Modells identifizierten die Forscher 79 einzigartige Assoziationen über 5 Krankheitszustände. Überraschenderweise blieben nur 64 Assoziationen zwischen dem einfachen und dem vollständig angepassten Modell konsistent, insbesondere in Bezug auf COPD und Typ-2-Diabetes.

Zu den CpG-annotierten Genen, die mit COPD assoziiert sind, gehören ALPG, C11orf91, CPOX, GPR15, HLA-DRB5 und PRSS23. Andererseits umfassten die mit Typ-2-Diabetes verknüpften CpG-annotierten Gene ABCA1, ABCG1, CPT1A, SREBF1, SLC7A11, SLC7A5 und TXNIP.

Um tiefer einzutauchen, untersuchte das Team das vollständig angepasste Modell und testete den Einfluss von fünf häufigen Lebensstilrisikofaktoren auf die oben genannten Assoziationen. Sie stellten fest, dass jede Kovariate einen unterschiedlichen abschwächenden Effekt auf die Effektgrößen hatte, der von 5,5 % für den Body-Mass-Index bis zu 63,1 % für das Rauchen reichte. Diese Effekte variierten je nach den einzigartigen Risikoprofilen verschiedener Krankheitszustände.

Durch die Nutzung eines der größten Methylierungsdatensätze weltweit begann das Forschungsteam mit einer Reihe von EWAS, um die Prävalenz und Inzidenz mehrerer Krankheitszustände zu untersuchen. Um ihre Ergebnisse zu ergänzen, führten sie eine umfassende Überprüfung der bestehenden Literatur in großem Maßstab durch. Durch sorgfältigen Vergleich zwischen den Ergebnissen dieser Studie und den gesammelten Daten enthüllte das Team 58 zuvor unbekannte Assoziationen mit der Prävalenz von drei Krankheitszuständen – Brustkrebs, ischämische Herzkrankheit und Typ-2-Diabetes. Darüber hinaus entdeckten sie 56 neuartige Verbindungen zwischen CpG-Methylierungsstellen und der Inzidenz von zwei Krankheitszuständen – COPD und Typ-2-Diabetes – die unabhängig von gängigen Lebensstilrisikofaktoren waren. Die Implikationen dieser Studie legen nahe, dass die DNA-Methylierung im Blut als wertvoller peripherer Biomarker für mehrere weit verbreitete Krankheitszustände, einschließlich Brustkrebs, kardiopulmonaler Erkrankungen und Typ-2-Diabetes, dienen könnte.

Referenzen:

1. Hillary, Robert F., et al. "Blutbasierte epigenomweite Analysen von 19 häufigen Krankheitszuständen: Eine longitudinale, bevölkerungsbasierte verlinkte Kohortenstudie von 18.413 schottischen Personen." PLoS Medizin 20.7 (2023): e1004247.