Fortschritte in der Krebsdiagnose: Integriertes Modell zur Nutzung genomischer und epigenomischer Merkmale für eine präzise cfDNA-basierte Detektion

Laut Statistiken ist Krebs die häufigste Todesursache bei Patienten unter 70 Jahren. Je früher Krebs diagnostiziert und behandelt wird, desto besser sind die Prognose und die Überlebensrate der Patienten. Daher ist die Verbesserung der Effizienz und Genauigkeit der frühen Krebsdiagnose entscheidend für das Überleben von Krebspatienten. In den letzten Jahren hat sich die auf zellfreier DNA (cfDNA) basierende nicht-invasive Krebsfrüherkennungstechnologie schnell entwickelt, und ihre Anwendung bei der frühen Erkennung und Rückverfolgbarkeit vieler Krebsarten ist vielversprechend.

Whole-Genome-Sequenzierung (WGS) der Erkennung von Neumutationen. ab initio Mutationsaufruf von cfDNA und ungenaue Filterung. Darüber hinaus wurden tumorassoziierte epigenomische Merkmale im gesamten Genom nicht vollständig untersucht und nicht für die Multi-Tumor-Erkennung von cfDNA verwendet.

cfDNA-Sequenzierung in der Krebsdiagnose

Ein aktuelles Papier mit dem Titel "Integrative Modellierung von Tumorgenomen und Epigenomen zur verbesserten Krebsdiagnose durch zellfreies DNA" verwendet fortschrittliche Algorithmen der künstlichen Intelligenz (KI), um die Mutationsdichte und -muster von cfDNA und Epigenomen zu analysieren, um eine überlegene Genauigkeit bei der frühen Krebsentdeckung und histogenen Lokalisation zu erreichen.

Das Team führte zunächst eine cfDNA-Ganzgenomsequenzierung durch und generierte einen Trainings-/Validierungsdatensatz mit 3.366 Proben bei einer durchschnittlichen Sequierungstiefe von 5× und 2,5× auf den Sequenzierungsplattformen von MGI und Illumina. Das genomische Modell integrierte großangelegte Referenz-cfDNA-Daten aus gesunden Kohorten und Mutationsdaten aus Tumorgeweben des PCAWG-Projekts, wobei die Mutationsverteilung als Merkmale des Modells verwendet wurde; das epigenomische Modell integrierte transposase-zugängliche und Chromatin-Sequenzierung (ATAC-seq) basierte pan-krebsgenomweite Chromatin-Kartierung, wobei die Chromatinorganisation als Merkmale des Modells verwendet wurde. Für das epigenomische Modell identifizierte das Team gewebespezifische NDRs (Nukleosomen-Deletionsregionen), indem es ATAC-seq-Daten von 431 Proben aus öffentlichen Datenbanken verarbeitete, um krebsartenspezifische cfDNA-Deletionsmuster zu analysieren.

Integrative Modellierung von Tumorgenomen und Epigenomen zur verbesserten Krebsdiagnose durch zellfreies DNA. (Bae et al., 2023)

Fazit

Das Team demonstrierte die Integration eines großangelegten Referenzdatensatzes zur Verbesserung der Sensitivität bei der Krebsdiagnose; zweitens die Entdeckung genomischer und epigenomischer Merkmale, die für die cfDNA-basierte Krebsdiagnose wirksam sind; und den Aufbau genomischer Modelle, epigenomischer Modelle und kombinatorischer Modelle basierend auf diesem Merkmal. Die Sensitivität des kombinierten Modells zur Erkennung von Krebserkrankungen im Frühstadium (einschließlich Bauchspeicheldrüsenkrebs) war vergleichbar mit der von Krebserkrankungen im Spätstadium. Diese Studie untersuchte die Relevanz dieser Merkmale für die Tumorbiologie aus der Perspektive genetischer und epigenetischer Merkmale von Krebs und legte die Grundlage für eine präzise cfDNA-basierte Krebsdiagnose, insbesondere in den frühen Stadien.

Verbesserung der Sensitivität durch Integration von Referenzdatensätzen

Um die Sensitivität der Krebsdiagnose zu verbessern, begann das Forschungsteam, ein umfassendes Referenzdatenset in ihre Analyse zu integrieren. Durch die Einbeziehung eines großangelegten Datensatzes erweiterten sie den Umfang der verfügbaren genetischen und epigenetischen Merkmale für den Vergleich und die Identifizierung. Diese Integration ermöglichte eine differenziertere und genauere Bewertung der cfDNA-Profile, was die Sensitivität der Krebsdiagnose in verschiedenen Stadien erhöhte.

Enthüllung effektiver genomischer und epigenomischer Merkmale

Der Durchbruch der Studie liegt in der Entdeckung spezifischer genomischer und epigenomischer Merkmale, die sich für die cfDNA-basierte Krebsdiagnose als effektiv erweisen. Durch sorgfältige Analysen identifizierten die Forscher genetische Mutationen und epigenetische Modifikationen, die stark mit verschiedenen Krebsarten korreliert waren. Diese Merkmale lieferten wertvolle Einblicke in die zugrunde liegende Tumorbiologie und dienten als entscheidende Indikatoren für die Früherkennung von Krebs, einschließlich notorisch herausfordernder Arten wie Bauchspeicheldrüsenkrebs.

Bau umfassender Modelle

Aufbauend auf den entdeckten genomischen und epigenomischen Merkmalen konstruierte das Forschungsteam genomische Modelle, epigenomische Modelle und kombinatorische Modelle. Diese Modelle nutzten die Leistungsfähigkeit von Machine-Learning-Algorithmen, um die umfangreiche Palette genetischer und epigenetischer Daten zu integrieren und zu interpretieren. Durch die Kombination mehrerer Merkmale in umfassenden Modellen erreichten die Forscher bemerkenswerte Sensitivitätsniveaus sowohl für die Früherkennung als auch für die späte Erkennung von Krebs.

Relevanz für Tumorbiologie und Frühdiagnose

Diese Studie verbessert nicht nur die Genauigkeit der Krebsdiagnose, sondern hebt auch die Bedeutung der identifizierten Merkmale für das Verständnis der Tumorbiologie hervor. Die genetischen und epigenetischen Veränderungen, die durch die cfDNA-Analyse aufgedeckt wurden, bieten wertvolle Einblicke in die molekularen Mechanismen, die der Krebsentwicklung und -progression zugrunde liegen. Darüber hinaus zeigt der Schwerpunkt der Studie auf der Früherkennung von Krebs, dass sie das Potenzial hat, die Diagnose zu revolutionieren und die Patientenergebnisse zu verbessern, indem sie Interventionen in der frühestmöglichen Phase ermöglicht.

Die Grundlage für präzisionsmedizinische Ansätze schaffen

Die Integration genomischer und epigenomischer Merkmale in die auf cfDNA basierende Krebsdiagnose eröffnet neue Wege für die personalisierte Medizin. Durch das Entschlüsseln der einzigartigen genetischen und epigenetischen Eigenschaften einzelner Tumoren können Kliniker Behandlungsstrategien anpassen, um spezifische Schwachstellen gezielt anzugehen und Resistenzmechanismen zu umgehen. Dieser bahnbrechende Ansatz bringt uns näher an das ultimative Ziel der Präzisionsmedizin: gezielte Therapien bereitzustellen, die die Wirksamkeit maximieren und gleichzeitig Nebenwirkungen minimieren.

Referenz:

1. Bae, Mingyun, et al. "Integrative Modellierung von Tumorgenomen und Epigenomen zur verbesserten Krebsdiagnose durch zellfreies DNA." Naturwissenschaftliche Kommunikation 14.1 (2023): 2017.