Transkriptomische Signaturen bei 40 häufigen menschlichen Gehirnerkrankungen

Hirnerkrankungen sind sehr vielfältig und umfassen häufig zerebrovaskuläre, neurodegenerative, motorische, psychiatrische Störungen, Entwicklungs- und angeborene Störungen, Substanzmissbrauchsstörungen, Hirntumoren und eine Reihe anderer hirnbezogener Störungen. Die Ätiologie von Hirnerkrankungen und deren Genetik sind komplex und werden intensiv erforscht, jedoch bleibt die phänotypische Klassifikation von Hirnerkrankungen eine Herausforderung. Abgesehen von erblichen Störungen, die durch EinzelgenmutationenDie meisten Gehirnerkrankungen zeigen komplexe genetisch-environmentale Wechselwirkungen durch die Interaktion des Gehirns. Transkriptom und seine regulatorischen Netzwerke. Daher bietet die genetische Analyse von Gehirnerkrankungen einen wichtigen Weg, um die molekularen Beziehungen zu verstehen.

Kürzlich wurde ein Artikel mit dem Titel "Ein Vergleich der anatomischen und zellulären Transkriptomstrukturen über 40 menschliche Gehirnerkrankungen" veröffentlicht in Plos BiologieDas Team analysierte Genexpressionsdaten aus dem Allen Human Brain Atlas und identifizierte fünf Haupttranskriptionsmuster, die tumorassoziierte, neurodegenerative, psychiatrische und substanzmissbrauchsbezogene Erkrankungen sowie zwei gemischte Krankheitsgruppen betreffen, die die Basalganglien und den Hypothalamus betreffen, durch die Analyse von 40 häufigen menschlichen Gehirnerkrankungen. Darüber hinaus zeigte die Lokalisierung durch homologe Zelltypen zwischen Mäusen und Menschen, dass die meisten Krankheitsrisikogene in gemeinsamen Zelltypen wirken, während sie artspezifische Expression aufweisen und eine ähnliche phänotypische Klassifikation innerhalb der Arten aufrechterhalten.

Zusammenfassend beschreibt diese Studie die strukturellen und zellulären Transkriptombeziehungen von Krankheitsrisikogenen im erwachsenen Gehirn und bietet eine molekulare Strategie zur Klassifizierung und zum Vergleich von Krankheiten, die voraussichtlich wichtige Einblicke in die Entwicklung von Forschungsmethoden in der Gehirnpathophysiologie liefern wird.

Neuroanatomische und Transkriptomische Analyse von Gehirnerkrankungen

Die Studie umfasste 104 Strukturen im zerebralen Kortex, Hippocampus, Amygdala, Basalganglien, ependymalen Körpern, Thalamus, ventralem Thalamus, Hypothalamus, Mittelhirn, Kleinhirn, Brücke, pontinen Kernen, Medulla, Ventrikeln und weißer Substanz. Durch die Normalisierung der durchschnittlichen Expression von 40 krankheitsassoziierten Genen, die in diesen Strukturen beteiligt sind, erhielt das Team transkriptomische Expressionsprofile von Krankheiten, und die transkriptomische Clusterung des gesamten Gehirns basierend darauf identifizierte insgesamt fünf Hauptanatomische Krankheitsgruppen (ADG 1-ADG 5), einschließlich tumorassoziierter (ADG 1), neurodegenerativer (ADG 2), psychiatrischer, Substanzmissbrauch und Bewegungsstörungen (ADG 3), die mit der Funktion des Hypothalamus assoziiert sind, ohne Entwicklungs-, psychiatrische oder tumorassoziierte Störungen (ADG 4) und basalganglienbezogene Störungen (ADG 5).

Transkriptomanalyse von Gehirnerkrankungen. (Zeighami et al., 2023)

Typische Ausdrucksmuster von Gehirnerkrankungen

Forscher haben die Co-Expressionsmuster und die wichtigsten Zelltypen von Gehirnerkrankungen beschrieben, indem sie Krankheitsgene auf typische Expressionsmuster abgebildet haben. Das M1-Modul weist eine starke telencephale Expression im Hippocampus auf, insbesondere im Gyrus dentatus, und repräsentative Gene sind GRIA2 und DLG3, wobei Mutationen in GRIA2 mit psychischen und neurodevelopmentalen Störungen assoziiert sind. Das Gen für den Dopamintransporter SLC6A3, ein Kandidatengen für das Risiko von Dopamin oder anderen Toxinen in Dopaminneuronen, und Aldehyddehydrogenase-1 (ALDH1A1), dessen Polymorphismen mit Alkoholgebrauchsstörungen assoziiert sind, sind beide dem Modul M12 zugeordnet.

Reproduzierbare Transkriptionsmuster bei menschlichen Gehirnerkrankungen. (Zeighami et al., 2023)

Vergleich von Gehirnerkrankungen bei Mäusen und Menschen

Durch die Durchführung einer vergleichenden Analyse homologer Zelltypen im Gehirn von Mäusen und Menschen untersuchte das Team die Erhaltung der krankheitsbasierten zellulären Architektur zwischen Mäusen und Menschen. Die Ergebnisse zeigen, dass die zelluläre Architektur weitgehend zwischen kortikalen Regionen und Arten erhalten bleibt. Darüber hinaus kann durch die Verwendung der expression-gewichteten Zelltyp-Anreicherungsanalyse (EWCE), um alle Gene der Krankheit gleichzeitig zu bewerten, die Verteilung der Zelltyp-Expression bestimmt werden, und die Merkmale aktiver angereicherter Zelltypen in der Krankheit können charakterisiert werden. Die Korrelation der EWCE-Werte zwischen Mäusen und Menschen spiegelt breite erhaltene Ausdrucksmuster mit minimalen Unterschieden in der globalen EWCE-Verteilung wider. Insgesamt zeigte die homologe Lokalisierung von Zelltypen bei Mäusen und Menschen, dass Gene, die mit dem Krankheitsrisiko bei Mäusen und Menschen assoziiert sind, in homologen Zelltypen mit spezifisch artenspezifischem Ausdruck funktionieren.

Krankheitsbasierte Zelltyp-Expression in Maus und Mensch. (Zeighami et al., 2023)

Diese Studie beschreibt die strukturellen und gehirnweiten transkriptomischen Beziehungen von Risikogenen für häufige Gehirnerkrankungen im erwachsenen Gehirn und schlägt eine gehirnweite molekulare Signatur häufiger Gehirnerkrankungen aus einer neuroanatomischen strukturellen Perspektive vor. Obwohl die Studie derzeit keine präzise Identifizierung von krankheitsspezifischen Genexpressionsänderungen ermöglicht, bietet sie dennoch einen neuen Ansatz zur Charakterisierung der zellulären Basis von Krankheiten.

Referenz:

1. Zeighami, Yashar, et al. "Ein Vergleich der anatomischen und zellulären Transkriptomstrukturen über 40 menschliche Gehirnerkrankungen." Plos Biologie 21.4 (2023): e3002058.