DNA-Bearbeitungsmethode zeigt vielversprechende Ergebnisse zur Behandlung eines Mausmodells von Progerie

6. Januar 2021

Forscher haben erfolgreich eine DNA-Bearbeitungstechnik eingesetzt, um die Lebensdauer von Mäusen mit der genetischen Variation, die mit Progerie assoziiert ist, zu verlängern. Progerie ist eine seltene genetische Erkrankung, die zu extrem vorzeitiger Alterung bei Kindern führt und ihre Lebenserwartung erheblich verkürzen kann. Die Studie wurde in der Zeitschrift veröffentlicht. Naturund war eine Zusammenarbeit zwischen dem Nationalen Institut für Humangenomforschung (NHGRI), das Teil der Nationalen Gesundheitsinstitute ist; dem Broad Institute von Harvard und MIT in Boston; und dem Vanderbilt University Medical Center in Nashville, Tennessee.

DNA besteht aus vier chemischen Basen – A, C, G und T. Progerie, die auch als Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom bekannt ist, wird durch eine Mutation im nukleären Lamin A (LMNA) Gen verursacht, bei der eine DNA-Basis C in ein T geändert wird. Diese Veränderung erhöht die Produktion des toxischen Proteins Progerin, das den schnellen Alterungsprozess verursacht.

Ungefähr 1 von 4 Millionen Kindern wird innerhalb der ersten zwei Lebensjahre mit Progerie diagnostiziert, und nahezu alle diese Kinder entwickeln im Kindes- und Jugendalter Gesundheitsprobleme, die normalerweise mit dem Alter in Verbindung gebracht werden, einschließlich Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Herzinfarkte und Schlaganfälle), Haarausfall, Skelettprobleme, Verlust von subkutanem Fett und verhärteter Haut.

Für diese Studie verwendeten die Forscher eine bahnbrechende DNA-Bearbeitungstechnik namens Base Editing, die einen einzelnen DNA-Buchstaben durch einen anderen ersetzt, ohne die DNA zu schädigen, um zu untersuchen, wie sich die Veränderung dieser Mutation auf progeria-ähnliche Symptome bei Mäusen auswirken könnte.

„Die Auswirkungen dieser verheerenden Krankheit auf betroffene Kinder und ihre Familien können nicht genug betont werden“, sagte Francis S. Collins, M.D., Ph.D., ein leitender Forscher in der Abteilung für Medizinische Genomik und Stoffwechselgenetik des NHGRI, NIH-Direktor und korrespondierender Autor der Studie. „Die Tatsache, dass eine einzige spezifische Mutation die Krankheit bei fast allen betroffenen Kindern verursacht, ließ uns erkennen, dass wir möglicherweise Werkzeuge haben, um die Grundursache zu beheben. Diese Werkzeuge konnten nur dank langfristiger Investitionen in die Grundlagenforschung der Genomik entwickelt werden.“

Die Studie folgt einem weiteren jüngsten Meilenstein in der Progeria-Forschung, da die US-amerikanische Food and Drug Administration im November 2020 die erste Behandlung für Progerie genehmigte, ein Medikament namens Lonafarnib. Die Medikamententherapie bietet eine gewisse Lebensverlängerung, ist jedoch keine Heilung. Die DNA-Bearbeitungsmethode könnte in Zukunft eine zusätzliche und sogar dramatischere Behandlungsoption bieten.

David Liu, Ph.D., und sein Labor am Broad Institute entwickelten 2016 die Base-Editing-Methode, die teilweise vom NHGRI finanziert wurde.

„Die CRISPR-Bearbeitung, obwohl revolutionär, kann bisher in vielen Zelltypen keine präzisen DNA-Änderungen vornehmen“, sagte Dr. Liu, ein Hauptautor der Studie. „Die von uns entwickelte Basenbearbeitungstechnik ist wie eine Suchen-und-Ersetzen-Funktion in einem Textverarbeitungsprogramm. Sie ist äußerst effizient darin, ein Basenpaar in ein anderes umzuwandeln, was wir für wirkungsvoll bei der Behandlung einer Krankheit wie Progerie hielten.“

Um die Wirksamkeit ihrer Base-Editing-Methode zu testen, arbeitete das Team zunächst mit der Progeria Research Foundation zusammen, um Bindegewebszellen von Progeria-Patienten zu erhalten. Das Team wandte den Base-Editor auf das LMNA-Gen in den Zellen der Patienten in einem Laborumfeld an. Die Behandlung behob die Mutation in 90 % der Zellen.

„Die Progeria Research Foundation war begeistert, an dieser wegweisenden Studie mit Dr. Collins' Gruppe am NIH und Dr. Lius Gruppe am Broad Institute zusammenzuarbeiten“, sagte Leslie Gordon, M.D., Ph.D., eine Mitautorin und medizinische Direktorin der Progeria Research Foundation, die die Studie teilweise finanziert hat. „Diese Studienergebnisse präsentieren einen aufregenden neuen Ansatz für die Untersuchung neuer Behandlungen und der Heilung von Kindern mit Progerie.“

Nach diesem Erfolg testeten die Forscher die Gentechnik, indem sie kurz nach der Geburt eine einzige intravenöse Injektion des DNA-Bearbeitungs-Mixes in fast ein Dutzend Mäuse mit der das Progerie verursachenden Mutation verabreichten. Der Gen-Editor stellte erfolgreich die normale DNA-Sequenz des LMNA-Gens in einem signifikanten Prozentsatz der Zellen in verschiedenen Organen, einschließlich Herz und Aorta, wieder her.

Viele der Zelltypen der Mäuse behielten die korrigierte DNA-Sequenz sechs Monate nach der Behandlung bei. In der Aorta waren die Ergebnisse sogar besser als erwartet, da die bearbeiteten Zellen anscheinend die Zellen ersetzt hatten, die die Progerie-Mutation trugen und frühzeitig ausfielen. Am dramatischsten war, dass die Lebensspanne der behandelten Mäuse von sieben Monaten auf fast 1,5 Jahre anstieg. Die durchschnittliche normale Lebensspanne der in der Studie verwendeten Mäuse beträgt zwei Jahre.

„Als Arzt und Wissenschaftler ist es unglaublich aufregend zu denken, dass eine Idee, an der man im Labor gearbeitet hat, tatsächlich therapeutische Vorteile haben könnte“, sagte Jonathan D. Brown, M.D., Assistenzprofessor für Medizin in der Abteilung für Kardiovaskuläre Medizin am Vanderbilt University Medical Center. „Letztendlich wird unser Ziel darin bestehen, dies für Menschen zu entwickeln, aber es gibt weitere wichtige Fragen, die wir zuerst in diesen Modellsystemen klären müssen.“

Die Finanzierung der Studie wurde teilweise vom NHGRI, dem NIH Common Fund, dem National Institute of Allergy and Infectious Diseases, dem National Institute of Biomedical Imaging and Engineering, dem National Institute of General Medical Sciences, dem National Heart, Lung and Blood Institute und dem National Center for Advancing Translational Sciences unterstützt.

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