WGBS vs. EM-seq: Wichtige Unterschiede in Prinzipien, Vor- und Nachteilen sowie Anwendungen

Im Bereich der Epigenetik, genau Analyse der DNA-Methylierung Muster sind sehr wichtig, da die DNA-Methylierung eine zentrale Rolle bei der Regulierung der Genexpression, dem Entwicklungsprozess und dem Auftreten sowie der Entwicklung von Krankheiten spielt. Die Bisulfit-Sequenzierungstechnologie ist das Fundament dieses Bereichs, in dem Whole Genome Bisulfite-Sequenzierung (WGBS) wurde lange Zeit als der Goldstandard angesehen, während die auf Enzymen basierende Methylierungssequenzierung (EM-seq) entsteht allmählich, was neue Möglichkeiten und Veränderungen für die Forschung zur DNA-Methylierung mit sich bringt.

In diesem Papier werden WGBS und EM-seq verglichen, und ihre Unterschiede in Bezug auf Prinzipien, Vor- und Nachteile, Anwendbarkeit auf Proben sowie Anwendungen in der Entwicklungsbiologie, Tumorforschung, Botanik und anderen Bereichen werden erläutert.

Kurze Einführung in WGBS und EM-seq

WGBS wandelt unmethyliertes Cytosin in Uracil um, indem es genomische DNA mit Bisulfit behandelt, während methyliertes Cytosin unverändert bleibt, und führt dann eine umfassende Methylierungsanalyse der behandelten DNA durch, indem es Hochdurchsatz-Sequenzierung Plattform, die das Methylierungsniveau aller einzelnen Cytosinbasen im gesamten Genom genau erkennen kann und in der Zell-Differenzierung, Gewebe-Entwicklung, Tier- und Pflanzenzucht, der Forschung zu menschlicher Gesundheit und Krankheiten sowie in anderen Bereichen weit verbreitet ist.

Em-seq ist eine neue Technologie zur Erkennung von DNA-Methylierung. Sie verwendet eine Vielzahl von Enzymen, um unmodifiziertes Cytosin in Uracil umzuwandeln, wobei sichergestellt wird, dass methylierte 5mC und hydroxymethylierte 5hmC weiterhin als C in der Sequenzierung identifiziert werden und anschließend als Thymin in der nachfolgenden Amplifikation und Sequenzierung erkannt werden. Diese Methode ist geeignet für Gewebe, Zellen, Körperflüssigkeiten und andere Proben, insbesondere für mikrofragile DNA-Proben wie ctDNA. Es können DNA-Proben mit einer Menge von nur 10 ng für die genomweite 5mC-modifizierte Sequenzierung mit Einzelbasengenauigkeit verwendet werden.

Die Methylierungsniveaus sind in allen biologisch relevanten genomischen Kontexten zwischen EM-seq und WGBS gut korreliert (Guanzon et al., 2024).

Vergleich von WGBS und EM-seq

Obwohl die Ziele gleich sind, gibt es erhebliche Unterschiede in ihren Prinzipien, experimentellen Verfahren, Probenanforderungen und Anwendungen. Eine eingehende Analyse der Unterschiede zwischen den beiden wird Forschern helfen, die richtige Technologie auszuwählen, ihre Stärken im Bereich der Epigenetik präzise einzusetzen und weitere Lebenscodes zu entschlüsseln.

Unterschiedliche Prinzipien von EM-seq und WGBS

Die WGBS-Technologie basiert auf der Tatsache, dass Bisulfit nicht methyliertes Cytosin in Uracil umwandeln kann, während methyliertes Cytosin unverändert bleibt. Zunächst wird genomische DNA extrahiert und fragmentiert, und dann wird sie unter spezifischen Bedingungen mit einer Bisulfitlösung inkubiert. Nach der Bisulfitbehandlung wurde nicht methyliertes C in U umgewandelt, das in der anschließenden PCR-Amplifikation und Sequenzierung als Thymin identifiziert wurde, während methyliertes C weiterhin in Form von C vorhanden war. Durch die Analyse der Umwandlungsrate von C zu T in den Sequenzierungsdaten kann der Methylierungsstatus der Cytosin-Stellen in der DNA-Sequenz genau abgeleitet werden, und die Methylierungskarte des gesamten Genoms kann erstellt werden.

EM-seq ist eine relativ neue Technologie, die Ten-Eleven Translokase-Enzyme verwendet, um 5mC zu 5hmC zu oxidieren und dann weiter zu 5fC und 5caC. Anschließend wandeln Uracil-DNA-Glykosylase (UDG) und Deaminase (AID/APOBEC) unmethylierte Cytosin sowie oxidiertes 5fC und 5caC in Uracil um, während 5mC und 5hmC in der nachfolgenden PCR-Amplifikation und Sequenzierung als C erhalten bleiben, da sie nicht umgewandelt wurden. Durch den Vergleich der Sequierungsdaten vor und nach der Behandlung kann der DNA-Methylierungsort bestimmt werden. Diese Technik vermeidet einige Probleme, die durch die Bisulfitbehandlung verursacht werden, wie z.B. DNA-Abbau und Fragmentierung, und bietet eine sanfte und effiziente Alternative zur Analyse der DNA-Methylierung.

Unterschiede in Vorteilen und Einschränkungen

A. Vorteile von WGBS

a) Hohe Auflösung: WGBS kann die DNA-Methylierung des gesamten Genoms mit einer Einzelbasenauflösung analysieren und den Methylierungsstatus jeder Cytosin-Stelle genau identifizieren, was es den Forschern ermöglicht, die Details der Methylierung in genregulatorischen Regionen und anderen funktionalen Elementen tiefgehend zu verstehen und eine äußerst präzise Datenbasis für das Studium der Beziehung zwischen Methylierung und Genexpression bereitzustellen.

a) Breite Anwendbarkeit: Diese Technologie ist für Genome verschiedener Arten geeignet, sei es für Modellorganismen wie Mäuse, Fruchtfliegen, Menschen oder andere Nicht-Modellorganismen, solange hochwertiges genomisches DNA extrahiert werden kann, kann WGBS für die Methylierungsforschung verwendet werden, was eine breite Palette von Anwendungen und Universalität bietet.

B) Vorteile von EM-seq

a) Weniger DNA-Schäden: Im Vergleich zur stark sauren Bisulfitbehandlung in WGBS sind die enzymatischen Reaktionsbedingungen von EM-seq milder, und der Schaden an der DNA ist erheblich reduziert. Dies verbessert nicht nur die Erfolgsquote bei der Verarbeitung von DNA-Proben mit niedriger Qualität oder in Spuren, sondern ermöglicht es EM-seq auch, die Integrität der DNA besser zu bewahren und zuverlässigere Methylierungsdaten zu erhalten, wenn es schwierig ist, eine große Menge DNA zu gewinnen, wie zum Beispiel bei wertvollen klinischen Proben oder alten DNA-Proben.

b) Vereinfachung der Bibliothekskonstruktion: EM-seq benötigt nach der Bisulfit-Konversion im Bibliothekskonstruktionsprozess keine komplizierten Optimierungsschritte zur PCR-Amplifikation, was die Möglichkeit von Amplifikationsbias verringert. Gleichzeitig kann aufgrund des geringen DNA-Schadens und des niedrigen anfänglichen DNA-Verbrauchs eine hochwertige Bibliothek aus DNA auf ng-Niveau konstruiert werden, was für einige Forschungsarbeiten mit begrenzter Probenanzahl von großer Bedeutung ist, die experimentelle Effizienz erheblich steigert und die Kosten senkt.

Paarweise Vergleiche der Methylierungsniveaus pro Position im 45S-Locus (Guanzon et al., 2024)

C. WGBS-Einschränkungen

a) DNA-Abbau und Fragmentierung: Der Prozess der Bisulfitbehandlung ist intensiv, was zu einem gewissen Grad an DNA-Abbau und Fragmentierung führen kann. Dies kann nicht nur einige DNA-Informationen verlieren, sondern auch die Schwierigkeit der Bibliothekskonstruktion erhöhen. Eine große Menge an ursprünglicher DNA ist erforderlich, um den Erfolg des Experiments sicherzustellen, was möglicherweise nicht den experimentellen Anforderungen für einige seltene Proben oder DNA-Quellen mit niedriger Abundanz entspricht.

b) Amplifikationsbias: DNA, das mit Bisulfit behandelt wurde, ist während der PCR-Amplifikation anfällig für Amplifikationsbias, und einige Regionen können aufgrund des hohen GC-Gehalts oder anderer Sequenzeigenschaften eine niedrige Amplifikationseffizienz aufweisen, was zu einer ungenauen Erfassung von Methylierungsinformationen in diesen Regionen führt und die Integrität und Genauigkeit der gesamten Genom-Methylierungskarte beeinträchtigt.

D. EM-seq Einschränkungen

a) Hohe Kosten: Die EM-seq-Technologie erfordert den Einsatz spezieller Enzyme und Reagenzien, die in der Regel teuer sind. Darüber hinaus ist der Prozess der Bibliothekskonstruktion komplex, was zu einem höheren Verbrauch von Proben und Reagenzien führt, und die Sequenzierungskosten machen die Gesamtkosten des Experiments relativ hoch.

b) Komplexe Datenanalyse: Die durch EM-seq generierten Daten müssen ihre technischen Eigenschaften berücksichtigen, wie zum Beispiel die Verdauungspräferenz, die Effizienz der Basenkonversion und andere Faktoren. Im Vergleich zu den traditionellen WGBS-Daten ist der Analyseprozess der EM-seq-Daten komplizierter, was spezielle bioinformatische Methoden und Software zur Verarbeitung und Interpretation erfordert.

Vergleich der Methylierungsniveaus zwischen EM-seq und WGBS (Feng et al., 2020)

Beispielanwendbarkeit Unterschied

WGBSAufgrund des intensiven Bisulfitbehandlungsprozesses wird DNA bis zu einem gewissen Grad abgebaut und fragmentiert, weshalb WGBS in der Regel eine relativ große Anzahl an Ausgangs-DNA-Proben benötigt. Allgemein gesprochen muss die anfängliche DNA-Menge für das Genom von Säugetieren auf μg-Niveau liegen. Wenn die Probenmenge unzureichend ist, könnte es unmöglich sein, genügend hochwertige Sequenzierungsdaten zu erhalten, was die Genauigkeit und Zuverlässigkeit der experimentellen Ergebnisse beeinträchtigen würde. Qualitäts-DNA-Proben sind für WGBS von großer Bedeutung. Verunreinigungen und Abbauprodukte in der Probe können die Bisulfit-Umwandlungsreaktion sowie den anschließenden PCR-Amplifikations- und Sequenzierungsprozess stören. Daher ist es notwendig, vor dem WGBS-Experiment eine strenge Qualitätskontrolle der DNA-Probe durchzuführen, einschließlich Konzentration, Reinheit (das Verhältnis von OD260/280 sollte zwischen 1,8 und 2,0 liegen) und Integrität (die Integrität der DNA-Banden sollte durch Agarose-Gelelektrophorese überprüft werden).

EM-seqEin offensichtlicher Vorteil der EM-seq-Technologie ist, dass sie nur geringe Schäden an der DNA verursacht, sodass die Menge an benötigter Ausgangs-DNA gering ist. Dies verleiht der EM-seq offensichtliche Vorteile im Umgang mit wertvollen Proben oder DNA-Proben mit geringer Häufigkeit. Zum Beispiel kann EM-seq in der Forschung zu alter DNA, bei der Analyse der Methylierung einzelner Zellen und bei der Detektion klinischer Spurenproben (wie zirkulierender Tumor-DNA, ctDNA) ihre geringe Anfangsmenge voll ausschöpfen und effektiv Methylierungsinformationen gewinnen. Obwohl EM-seq nur geringe Schäden an der DNA verursacht, wird die Qualität der Proben dennoch die experimentellen Ergebnisse beeinflussen. Im Vergleich zu WGBS sind die Anforderungen von EM-seq an die Probenqualität jedoch relativ locker, aber um den besten experimentellen Effekt zu gewährleisten, wird auch empfohlen, hochwertige DNA-Proben für EM-seq-Experimente zu verwenden.

Qualitätsvergleich zwischen EM-seq und WGBS (Feng et al., 2020)

WGBS und EM-seq Verschiedene Anwendungen in der Forschung

Die DNA-Methylierung spielt eine Schlüsselrolle in vielen Lebensprozessen wie biologischem Wachstum und Entwicklung, dem Auftreten von Krankheiten und so weiter. EM-seq und WGBS sind die Kerntechnologien zur Erkennung von DNA-Methylierung. Es gibt jedoch erhebliche Unterschiede in ihren Anwendungen, und es ist für Forscher sehr wichtig, diese Unterschiede zu verstehen, um geeignete Technologien auszuwählen und die Forschung reibungslos voranzutreiben.

Entwicklungsbiologische Forschung

WGBSWährend der embryonalen Entwicklung zeigen die DNA-Methylierungsmuster dynamische Veränderungen, die eine Schlüsselrolle bei der Zell-Differenzierung sowie der Bildung von Geweben und Organen spielen. Mit dem Vorteil einer Einzelbasenauflösung kann WGBS die gesamte genomische Methylierungskarte von embryonalen Zellen in verschiedenen Entwicklungsstadien genau abbilden. Da WGBS jedoch eine große Menge an Ausgangs-DNA benötigt, ist es oft eine Herausforderung, genügend DNA für einige frühe Embryoproben oder seltene Zelltypen (wie Einzelzellen in Präimplantationsembryonen) zu erhalten. Darüber hinaus kann die Bisulfitbehandlung zu DNA-Abbau führen, und es besteht das Risiko eines Probenverlusts bei wertvollen Embryoproben.

EM-seqDie niedrige Ausgangsmenge von EM-seq verleiht ihr einzigartige Vorteile in einigen speziellen Studien zu Proben der Entwicklungsbiologie. Bei der Untersuchung der Embryonalentwicklung auf Einzelzellebene ist der DNA-Gehalt in einer einzelnen Zelle sehr gering, was es schwierig macht, dass traditionelle WGBS den Anforderungen gerecht wird. EM-seq kann jedoch erfolgreich eine Methylierungssequenzierungsbibliothek aus der DNA einer Einzelzelle erstellen und den Methylierungsregulationsmechanismus auf Einzelzellebene aufdecken. Gleichzeitig verursacht EM-seq nur geringe Schäden an der DNA, was hilfreich ist, um die ursprünglichen Methylierungsinformationen der DNA in Embryoproben besser zu bewahren. EM-seq kann genauere Methylierungsdaten liefern und Fehlinterpretationen von Methylierungsinformationen, die durch DNA-Schäden verursacht werden, vermeiden, wenn einige Entwicklungsprozesse untersucht werden, die empfindlich auf DNA-Schäden reagieren, wie zum Beispiel die Entwicklung von Keimzellen.

Unterschiede in differentially methylated regions (DMRs) zwischen EM-seq und WGBS (Feng et al., 2020)

Tumorforschung

WGBSDas Auftreten und die Entwicklung von Tumoren stehen in engem Zusammenhang mit abnormaler DNA-Methylierung, einschließlich der Hypermethylierung von Tumorsuppressorgenen, die zur Genstilllegung führt, und der Hypomethylierung von Onkogenen, die deren Expression fördert. WGBS kann die Methylierungsunterschiede zwischen Tumorgeweben und normalen Geweben umfassend analysieren und Methylierungsmarker identifizieren, die mit dem Auftreten, der Entwicklung, der Metastasierung und der Prognose von Tumoren in Verbindung stehen. Allerdings hat WGBS auch einige Einschränkungen in der Tumorforschung. In Tumorgeweben besteht oft Heterogenität, und die Methylierungsmuster verschiedener Tumorzelluntergruppen können unterschiedlich sein. Verzerrungen bei der Bisulfitbehandlung und der PCR-Amplifikation können zum Verlust oder zur Fehlinterpretation einiger Methylierungsinformationen führen, was die genaue Bewertung der Tumorheterogenität beeinträchtigen kann. Darüber hinaus kann WGBS bei einigen spärlichen Proben (wie Biopsieproben) von Tumorpatienten aufgrund unzureichender Probenmenge möglicherweise keine effektive Analyse durchführen.

EM-seqDie Anwendung von EM-seq in der Tumorforschung hat zunehmend an Bedeutung gewonnen, insbesondere im Bereich der Flüssigbiopsie. Flüssigbiopsie ermöglicht eine frühzeitige Diagnose, die Überwachung der Behandlung und die Prognosebewertung von Tumoren durch den Nachweis von Tumormarkern (wie ctDNA) in Körperflüssigkeiten wie Blut. Da der Gehalt an ctDNA im Blut extrem niedrig und durch verschiedene Faktoren leicht abbaubar ist, ist es für traditionelle WGBS schwierig, diese effektiv zu analysieren. EM-seq kann Methylierungsinformationen aus einer sehr geringen Menge an ctDNA genau erfassen, dank seiner Vorteile einer niedrigen Anfangsmenge und minimalen Schäden an der DNA. Gleichzeitig hat EM-seq auch ein gewisses Potenzial zur Analyse der Heterogenität von Tumorgewebe. Da es DNA-Informationen vollständiger bewahren kann, könnte es die Methylierungsunterschiede verschiedener Zelluntergruppen im Tumorgewebe genauer widerspiegeln, was hilfreich ist, um die Heterogenität von Tumoren und den Evolutionsprozess von Tumorzellen zu verstehen.

Botanische Forschung

WGBSIm Bereich der Pflanzenforschung wird WGBS häufig verwendet, um den Methylierungsregulationsmechanismus während der Pflanzenentwicklung, die Reaktion von Pflanzen auf Umweltstress und die Pflanzenentwicklung zu analysieren. Allerdings gibt es oft eine große Anzahl von repetitiven Sequenzen und Regionen mit hohem GC-Gehalt in Pflanzengenomen, und WGBS ist anfällig für Amplifikationsverzerrungen, wenn es mit diesen Regionen umgeht, was zu ungenauen Methylierungsinformationen führt. Darüber hinaus können Pflanzenproben viele Verunreinigungen wie Polysaccharide und Polyphenole enthalten, die die Bisulfid-Konversionsreaktion und den anschließenden experimentellen Prozess stören und die Zuverlässigkeit der experimentellen Ergebnisse beeinträchtigen können.

EM-seqStudien zeigen, dass EM-seq einzigartige Vorteile bei der Untersuchung der Pflanzenmethylierung bietet. Aufgrund seiner milden enzymatischen Reaktionsbedingungen und der geringen Schädigung der DNA kann es besser mit komplexen Komponenten in Pflanzenproben umgehen und die Beeinträchtigung durch Verunreinigungen in Experimenten reduzieren. Im Vergleich zu WGBS weist EM-seq eine höhere Genauigkeit und Zuverlässigkeit bei der Erkennung von DNA-Methylierung auf und übertrifft WGBS in Bezug auf Wiederholbarkeit, Mapping-Rate, Wiederholungsrate, Hintergrundrauschen, durchschnittliche Abdeckung und gesamte Cytosin-Abdeckung. Darüber hinaus hat EM-seq auch wichtige Entdeckungen bei der Erkennung der dynamischen Methylierung von Pflanzengenomen gemacht. Mit EM-seq fanden Forscher eine neue Art der Genom-Methylierung (GBM) in Arabidopsis thaliana, die sich in einer dynamischen Veränderung von kontinuierlicher Hinzufügung und Entfernung in allen Zellen der Pflanzen, einschließlich Keimzellen, befindet. Diese dynamische GBM ist evolutionär konservativ und steht im Zusammenhang mit einer erhöhten Plastizität der Genexpression.

Methylierungsniveaus in Arabidopsis-Blatt- und Blütensamples, die durch EM-seq nachgewiesen wurden (Feng et al., 2020)

Forschung in anderen Bereichen

WGBSIn der mikrobiologischen Forschung kann WGBS verwendet werden, um die Methylierungsmuster von mikrobiellen Genomen wie Bakterien und Pilzen zu analysieren und die Rolle der Methylierung bei der Regulierung der Genexpression, der Expression von Virulenzfaktoren und der Anpassung an die Umwelt zu verstehen. Die Struktur und Zusammensetzung des mikrobiellen Genoms unterscheiden sich jedoch erheblich von denen der Eukaryoten, sodass WGBS möglicherweise einige Optimierungen entsprechend seinen Eigenschaften benötigt, wie z. B. die Anpassung der Bisulfitbehandlungsbedingungen und der PCR-Amplifikationsparameter. In der Forschung zu antiker DNA kann WGBS theoretisch verwendet werden, um das DNA-Methylierungsmuster antiker Organismen zu analysieren, jedoch ist die Anwendung von WGBS in der Studie antiker DNA aufgrund des extrem niedrigen Gehalts an antiken DNA-Proben und der schweren Zersetzung der meisten davon sowie der Probleme mit DNA-Verlust und Fragmentierung während der Bisulfitbehandlung stark eingeschränkt.

EM-seqEM-seq zeigt großes Potenzial in der Untersuchung von antiker DNA. Aufgrund seiner geringen Schädigung der DNA und der niedrigen Anfangsanforderungen kann es für die Methylierungsanalyse von extrem kleinen und stark degradierten antiken DNA-Proben verwendet werden. Zum Beispiel konnte bei der Untersuchung der Methylierung von DNA in antiken menschlichen Zähnen mit EM-seq erfolgreich die Methylierungsinformation im antiken menschlichen Genom nachgewiesen werden, was eine neue Perspektive für das Studium der Evolution, Migration und Krankheitsentwicklung antiker Menschen bietet. Im Bereich der Tierzucht kann EM-seq verwendet werden, um Methylierungsmarker zu identifizieren, die mit wichtigen wirtschaftlichen Merkmalen von Tieren in Zusammenhang stehen.

Fazit

Als zwei wichtige Technologien zur DNA-Methylierungssequenzierung weisen EM-seq und WGBS viele Unterschiede in der Anwendung auf. Mit seiner langjährigen Erfahrung und breiten Anwendung spielt WGBS weiterhin eine wichtige Rolle in einigen Routineproben und Forschungsbereichen. Allerdings begrenzen die hohen Anforderungen an Probenmenge und -qualität, DNA-Schäden und Amplifikationsverzerrungen seine Anwendung in einigen speziellen Proben und komplexen Forschungsszenarien. Im Gegensatz dazu hat EM-seq als neue Technologie großes Potenzial in der Forschung an wertvollen Proben (wie alten DNA-Proben und Einzelzellen), Flüssigbiopsien und Forschungsbereichen gezeigt, die eine hohe DNA-Integrität erfordern, dank seiner Vorteile einer geringen Ausgangsmenge, geringen Schäden an der DNA und hoher Datenqualität.

Mit der kontinuierlichen Entwicklung und Verbesserung der Technologie könnten die beiden Technologien in Zukunft in verschiedenen Anwendungsszenarien einander ergänzen und umfassendere sowie genauere technische Unterstützung für die Forschung zur DNA-Methylierung bieten. Dies würde uns helfen, die epigenetischen Regulationsmechanismen im Lebensprozess sowie die Entstehungs- und Entwicklungsmechanismen verwandter Krankheiten tiefgreifend zu verstehen. Bei der Entscheidung, ob EM-seq oder WGBS verwendet werden soll, müssen Forscher viele Faktoren wie Probenart, Forschungszweck, Anforderungen an die Datenqualität und experimentelle Kosten umfassend berücksichtigen, um das am besten geeignete technische Verfahren für ihre eigene Forschung auszuwählen.

Zusammenfassung des Vergleichs zwischen WGBS und EM-seq

Referenzen:

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