Exom-Sequenzierung zeigt die Auswirkungen seltener Mutationen in kodierenden Genen auf die kognitive Funktion im Erwachsenenalter.

Kognitive Funktion ist ein komplexer mentaler Prozess, der Aufmerksamkeit, Gedächtnis, Verarbeitungsgeschwindigkeit, räumliches Denken, Sprache und Problemlösungsfähigkeiten umfasst und schwer isoliert zu bewerten ist. Es wurde gezeigt, dass die kognitive Funktion bei Erwachsenen stark von genetischen Faktoren beeinflusst wird. Genomweite Assoziationsstudien (GWAS), die auf häufigen Varianten basieren, haben mittlerweile fast 4.000 genetische Loci für die kognitive Funktion mit kleinen individuellen Effekten identifiziert. Darüber hinaus hat GWAS eine gemeinsame genetische Rolle zwischen kognitiver Funktion und neurodevelopmentalen Störungen gezeigt, und großangelegte Exomstudien haben Hunderte potenzieller Gene identifiziert. Abgesehen von den schädlichen Auswirkungen der exomweiten seltenen Protein-Truncation-Varianten (PTV) wurden jedoch keine Studien systematisch untersucht, die die Auswirkungen seltener kodierender Varianten auf kognitive Phänotypen in Erwachsenengruppen analysieren.

Exom-Sequenzierung enthüllt Genmutationen zur kognitiven Funktion bei Erwachsenen

Ein Artikel mit dem Titel "Die Auswirkungen seltener protein-codierender genetischer Variation auf die kognitive Funktion bei Erwachsenen" wurde kürzlich in Nature Genetics veröffentlicht. Um weitere Gene zu erforschen, die mit kognitiven Phänotypen assoziiert sind, und um die gemeinsamen Gene zwischen kognitiver Funktion und neurodevelopmentalen Störungen bei Erwachsenen besser zu verstehen, analysierte das Team Exom-Sequenzierungs- und genomweite Genotypisierungsdaten von 454.787 Teilnehmern der UK Biobank (UKB) und untersuchte die kognitive Funktion. Die Ergebnisse zeigten, dass die kognitive Funktion bei Erwachsenen signifikant von Mutationen in seltenen protein-codierenden Genen beeinflusst wird und identifizierten acht Gene (ADGRB2, KDM5B, GIGYF1, ANKRD12, SLC8A1, RC3H2, CACNA1A und BCAS3), die mit dem kognitiven Phänotyp bei Erwachsenen assoziiert sind. Darüber hinaus überschneidet sich die seltene genetische Architektur der kognitiven Funktion teilweise mit der von neurodevelopmentalen Störungen. Die Forscher analysierten die Relevanz seltener kodierender Varianten für die kognitive Funktion und zeigten die Verteilung einzelner Gene mit hohem Einfluss auf die kognitive Funktion in der normalen Erwachsenengruppe.

Die Forscher annotierten die Exom-Sequenzierungsdaten für PTV, Missense-Mutationen und synonyme Mutationen von 454.787 UKB-Teilnehmern und identifizierten seltene kodierende Varianten mit minor Allelfrequenzen (MAF) < 10-5, basierend auf vorherigen Exomstudien zu kognitionsbezogenen Merkmalen. Außerdem annotierten die Forscher alle Varianten basierend auf der Genintoleranz gegenüber Funktionsverlust (LoF) und Missense-Mutationen und analysierten insgesamt 649.321 Protein-Truncation-Varianten, 543.793 Missense-Mutationen und 30.603.887 synonyme seltene Mutationen.

Die Analyse ergab, dass die exomweite PTV- und Missense-Mutationslast einen signifikanten schädlichen Effekt auf die kognitive Funktion hatte, was sich in niedrigeren EDU, längeren RT und niedrigeren VNR-Werten widerspiegelte. Durch die Analyse von 397.434 EUR-Proben in der UKB identifizierten die Forscher acht Gene, die mit einem oder mehreren signifikanten kognitiven Phänotypen assoziiert sind: KDM5B, ADGRB2, GIGYF1, SLC8A1, BCAS3, ANKRD12, RC3H2 und CACNA1A. Entsprechend den Erwartungen zeigten PTV in acht Genen schädliche Effekte.

Auswirkungen der exomweiten Belastung seltener protein-codierender Varianten und Genentdeckung basierend auf der PTV-Belastung für EDU, RT und VNR in EUR-Proben in der UKB. (Chen et al., 2023)

Um systematisch zu bewerten, ob der LoF von acht kognitiven Genen Phänotypen außerhalb der kognitiven Funktion beeinflusst, führten die Forscher eine phänotypenweite Assoziationsstudie (PheWAS) von 3.150 Phänotypen in der nicht verwandten UKB-EUR-Stichprobe durch und fanden heraus, dass sechs der acht Gene für die kognitive Funktion pleiotrop waren. Zum Beispiel war die seltene PTV in KDM5B nicht nur stark mit drei kognitiven Funktionsphänotypen assoziiert, sondern zeigte auch eine Assoziation mit Muskel- und Skelettphänotypen sowie mit bipolaren Störungen (BD).

Die Forscher führten eine PTV-Analyse an 13.011 Gen-Sets in der UKB-Molekularsignaturdatenbank durch und identifizierten 182, 66 und 56 signifikante Gen-Sets für EDU, RT und VNR, die stark mit Merkmalen der kognitiven Funktion GWAS überlappen, was darauf hindeutet, dass seltene und häufige Mutationen die kognitive Funktion durch ähnliche Mechanismen regulieren. Darüber hinaus untersuchten die Forscher die Beziehung zwischen seltenen kodierenden Varianten und dem polygenen Risiko für kognitive Funktion basierend auf häufigen Varianten. Die Analyse zeigte, dass die Effekte von PRS und seltenen kodierenden Varianten synergistisch sind, wobei seltene kodierende Varianten zusätzlich zu PRS EDU und VNR beeinflussen.

Die Forscher führten eine großangelegte Exom-Sequenzierungsanalyse von kognitiven Funktionsphänotypen in der allgemeinen Erwachsenengruppe durch und fanden heraus, dass eine erhöhte exomweite seltene PTV mit einer niedrigeren kognitiven Funktion assoziiert war und identifizierten acht Gene, die mit der kognitiven Funktion bei Erwachsenen assoziiert sind. Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass eine Teilmenge von Erwachsenen in der normalen Bevölkerung eine niedrigere kognitive Leistung aufweist, die durch Einzelgenfehler verursacht wird. Ein besonderer Vorteil von Exomstudien ist, dass die durch seltene Mutationsuntersuchungen identifizierten Gene und Mutationen tendenziell signifikantere Effekte zeigen als häufige Mutationen, die bei GWAS identifiziert werden. Diese Studie bietet einen neuen Ausgangspunkt für die Analyse der kognitiven Funktion und seltener Genvarianten in Populationen, und ein besseres Verständnis dafür, wie die in dieser Studie berichteten Gene und Mutationen die kognitive Funktion und die biologische Basis verwandter Krankheiten beeinflussen, ist in Zukunft weiterhin erforderlich.

Referenz:

1. Chen, Chia-Yen, et al. "Die Auswirkungen seltener protein-codierender genetischer Variation auf die kognitive Funktion bei Erwachsenen." Nature Genetics (2023): 1-12.